Science特刊｜“睡得不好”会引发痴呆( 二 )
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图1 ， 生理及病理情况下脑胶质-淋巴转运系统示意图
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3 ， 脑内胶质-淋巴系统与外周淋巴系统作为功能集成单元
脑内胶质-淋巴系统被鉴定并表征后 ， 需要更全面的定义流出途径 。 有报道提出 ， 在硬脑膜中也可以发现排出脑间质脑脊液的经典淋巴管 。 胶质-淋巴系统和脑膜淋巴系统之间存在明显联系 ， 即CSF示踪剂可以通过脑膜淋巴管 ， 特别是通过脑腹侧淋巴管排出到颈淋巴结而离开中枢神经系统 。 尽管如此 ， 蛋白质和示踪剂仍可沿着动脉周围空间循环回大脑 ， 这表明对中枢神经系统中的流动矢量的理解仍是不完整的 ， 还需要更多的工作来全面衡量从成年大脑清除细胞外液及其溶质的所有途径 。 无论精确的流出途径如何 ， CSF最终都会排入颈淋巴管系统 ， 并由此返回静脉系统 。 在阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease, AD）的小鼠模型中 ， 淀粉样蛋白β（amyloid-β, Aβ）以高浓度存在于子宫颈和腋窝淋巴结中 ， 其水平与脑中相似 ， 但在脾脏和其他外周组织中却无法检测到或几乎无法检测其存在 。 大量的脑部蛋白质废物和代谢产物可能会经由颈部淋巴管并被其清除 。 值得注意的是 ， 淋巴管也在衰老中萎缩 ， 因此 ， 脑脊液的淋巴引流可能会成为清除脑蛋白的检查点 ， 并且会随年龄增长出现瓶颈 。 有研究指出 ， 在AD小鼠模型中 ， 血管内皮生长因子C的过表达诱导脑膜淋巴管“发芽”并减缓认知能力的下降 。 相反 ， 在相同的AD小鼠模型中 ， 脑膜淋巴管的紫外线烧蚀以及颈淋巴管的机械结扎都会加重淀粉样斑块的形成 。 因此 ， 胶质-淋巴系统和淋巴系统在结构上和功能上都紧密相连 ， 以至于在任何节段或节点上对流体运输的干扰都有上游流体停滞的风险 ， 从而引起本被清除的蛋白发生聚集 。
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4 ， 为什么蛋白质会发生聚集？
啮齿动物和人类大脑中的淋巴流动急剧下降与衰老密切相关 。 老年小鼠中的淋巴液流量减少部分是由于AQP4的定位错误引起远离血管壁 ， 也可能是由脑膜淋巴管萎缩引起的 。 除了与年龄相关的脑液运输减少外 ， 在野生型小鼠中 ， 将Aβ注入脑脊液会急剧降低其淋巴管活性 ， 证实存在直接毒性作用 。 年龄和Aβ过度表达对淋巴液流动的抑制作用可以扩展到其他实验性神经退行性变的啮齿动物模型：颅脑外伤和帕金森氏病（Parkinson’s disease, PD）都与持续减少淋巴液运输有关 。 值得注意的是 ， 这些年龄相关的原发性神经退行性疾病大多数都伴随蛋白质加工和聚集障碍 ， 标志性特征是形成错误折叠或过度磷酸化的蛋白聚集体 ， 包括AD中的Aβ；额颞痴呆（frontotemporal dementia, FTD） ， 慢性创伤性脑病和AD的磷酸化tau蛋白；PD ， 路易体症和多系统萎缩症中的α-突触核蛋白等 。 尽管在不同的神经退行性疾病中特定的蛋白质种类有所不同 ， 但在大多数情况下 ， 它们的蛋白质聚集体部分是由分子间富含β折叠链的相互作用形成的 。 “种子”一旦形成 ， 聚集体就会吸引相同蛋白质的单体以及其他类型的可能优先结合并包埋的蛋白质 ， 加剧聚集情况 。 为什么衰老易于导致机体发生这些蛋白质病呢？首先 ， 需要考虑有利于蛋白质聚集体成核 ， 生长以及随后向邻近细胞播种的条件 。 蛋白质的自组装和聚集取决于许多因素 ， 其中包括结构、浓度、离子强度和局部pH值 ， 以及它们与成核界面（例如磷脂膜）的相互作用 。 根据蛋白质的不同 ， 这些因素中单独或组合均可导致自身聚集 ， 并形成稳定的富含β折叠的链 。 因此 ， 局部停滞的液体流量 ， 加上目标蛋白细胞外浓度升高 ， 可以预测降低的淋巴管清除率会增加蛋白质聚集的风险 。
