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Nature | 改造致幻剂以治疗药物成瘾及抑郁症( 二 )


图2. TBG的体内体外毒性研究
由于研究人员证实了TBG比伊博格碱安全性更高 ， 接下来需要研究的是TBG对神经元结构可塑性的影响 。 神经元结构Sholl分析发现TBG以5-HT2A受体依赖方式促进树突分枝生长 (图3a-b) 。 此外 ， 研究人员发现TBG可在体外皮层培养细胞水平促进树突棘生长 (图3c-d) ， 这一效应也可通过在体双光子钙成像得到验证(图3e) ， 此外 ， TBG仅增加树突棘生成 ， 却对树突棘消减没有影响 ， 这些效应与氯胺酮类似 。 这些结果均说明TBG可促进神经可塑性 。
Nature | 改造致幻剂以治疗药物成瘾及抑郁症文章插图
图3. TBG可促进神经可塑性
大脑结构可塑性的增加通常是众多抗抑郁药的机制之一 ， 包括氯胺酮在内的多种药物具有这一机制 。 因此 ， 研究人员接下来想要弄清楚的问题是 ， TBG是否具有抗抑郁样潜能 。 研究人员使用7天的不可预知温和应激模型(UMS)后的小鼠强迫游泳表现来评价TBG的抗抑郁样潜能 (图4) ， 发现应激后的行为绝望样表现能被高剂量TBG (50 mg/kg)逆转 ， 而不能被低剂量TBG (10 mg/kg)逆转 ， 因此后续行为实验均应用TBG高剂量进行 。 有意思的是 ， 笔者注意到 ， 原文补充数据图6提及 ， 高剂量50mg/kg下的TBG在条件性位置偏爱模型中表现出位置厌恶效应 (place aversion) 。 此外 ， 研究人员也直接比较了TBG和氯胺酮在强迫游泳模型中的抗抑郁样表现 ， 发现TBG在给药24小时后表现出和氯胺酮接近的抗抑郁样效应 ， 而氯胺酮这一效应更持久 ， 能持续一周 。 需要注意的是 ， 本研究并未检测抑郁症的另一核心表现“快感缺失” 。
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图4. 使用不可预知温和应激模型发现高剂量TBG具有抗抑郁样潜能
最后 ， 研究人员需细致评价TBG的成瘾潜能 。 研究人员首先评价了TBG对于酒精摄入的影响 。 研究人员为模拟人类酗酒(binge-drinking)行为 ， 在小鼠上采用酒精双管选择实验进行了长达7周的酗酒实验 ， 在该模型建立的前5天 ， 每次摄入酒精前3个小时注射TBG ， 发现TBG可显著降低酒精摄入量 ， 而不影响摄水量 (图5) 。 有意思的是 ， 这一效应在蔗糖偏好模型中无效 ， 证明TBG能选择性降低酒精摄入 。
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图5. TBG能在小鼠酗酒模型中急性降低酒精摄入量及酒精偏好度
研究人员接下来使用大鼠自身给药 (self-administration)模型来评价TBG对海洛因成瘾三个阶段的效应：自身给药期、消退期及线索点燃期 。 研究发现 ， 当在自身给药期间给与TBG、在消退期或线索点燃前给与TBG均能有效降低海洛因觅药行为 (图6) 。 另外 ， TBG还能在这三个时间点显著降低蔗糖自身给药的寻赏行为 。 同时 ， 研究人员还发现 ， 单次给与TBG产生的抗成瘾效应能持续12-14天之久 。
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图6. TBG在自身给药模型上能降低海洛因觅药行为
正如许多研究提示的 ， 对奖赏、焦虑及觅药行为的神经环路产生效应的化合物通常能对包括抑郁症、创伤后应激障碍及药物滥用等神经精神系统障碍产生治疗效果 。 这些化合物应该能修正这些疾病的病理基础 ， 从而产生持久疗效 ， 而非引起这些症状 。 许多致幻剂因为能促进前额叶皮层神经元的结构和功能可塑性 ， 从而对一些严重的神经精神障碍发挥持久的治疗效果 。
笔者注意到 ， 去年的一篇Science文章曾报道氯胺酮产生的持久抗抑郁效果可能与其对前额叶皮层树突棘生成的效应有关【5】 。 此外 ， 去年还有一篇


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