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四大靶点、五款新药！2020年，结直肠癌靶向治疗终于崛起了

结直肠癌是一类临床上非常常见的消化系统肿瘤 。 根据最新公开的中国中晚期结直肠癌患者诊疗现状调查结果 ， 83%的患者确诊时已经发展至中晚期 ， 44%的患者发生了肝、肺等部位的转移 ， 因此药物治疗方案、全身治疗方案在结直肠癌的治疗中占据着非常重要的地位 。
结直肠癌的获批靶向药物较多 ， 但多集中于HER1（EGFR/ErbB1）、VEGFR等靶点 ， 仍有许多患者的治疗需求未能满足 。 2020年 ， 针对HER2、KRAS、BRAF等众多靶点的新药取得了阶段性的成果 ， 为结直肠癌的治疗增添了全新的希望 。
在这里 ， 基因药物汇为大家总结了2020年最新的结直肠癌靶向治疗进展 ， 希望大家可以带着更多的希望与期待跨入全新的一年 。
BRAF：迎来治疗方案零的突破 ， 患者生存期大幅延长BRAF突变在转移性结直肠癌中的阳性率约有15% 。 发生了BRAF突变的患者很难从常规治疗方案当中获益 ， 预后很差 。
今年年初时 ， FDA批准了首款针对BRAF突变的新联合用药方案 。 与对照组相比 ， 新联合用药方案能够将BRAF突变的转移性结直肠癌患者缓解率提升到10~13倍 ， 同时大幅度延长生存期 ， 优势显著 。
1、 新联合用药方案上市 ， 缓解率最高达到13倍
2020年4月9日 ， FDA批准了康奈菲尼（Encorafenib ， Braftovi）+西妥昔单抗（Cetuximab ， Erbitux）的联合用药方案 ， 用于治疗BRAF V600E突变阳性的经治转移性结直肠癌成年患者 。
该批准基于Ⅲ期BEACON CRC试验结果 ， 纳入665例BRAF V600E突变的转移性结直肠癌患者进行分组试验 ， 中位随访7.8个月结果显示 ， 接受康奈菲尼+西妥昔单抗+binimetinib治疗或康奈菲尼+西妥昔单抗治疗的患者中位总生存期为9.3个月 ， 仅接受其中一种药物治疗的对照组患者中位总生存期为5.9个月 。
四大靶点、五款新药！2020年，结直肠癌靶向治疗终于崛起了文章插图
此外 ， 三联组患者中位无进展生存期为4.3个月 ， 整体缓解率为26%；二联组患者分别为4.2个月和20%；对照组患者分别为1.5个月和2% 。 联合用药方案优势显著 。
KRAS：迎难而上！“最难治”突变也有新进展KRAS突变在结直肠癌中的阳性率最高可以达到32%~40% ， 为最常见的突变类型之一 。 但针对这一靶点 ， 临床上长期缺乏精准医疗方案 ， 患者预后较差 。
许多研究已经证实 ， KRAS突变的存在 ， 可能导致包括EGFR抑制剂等在内的其它药物疗效降低 ， 是很多已经获批的EGFR抑制剂药物的禁忌症 。
目前有两款KRAS抑制剂的研发进度遥遥领先于其它药物 ， 已经在权威会议或杂志上公开了初步研究数据 。
1、 Adagrasib：新药疾病控制率94% ， 联合方案将成未来研究主题
Adagrasib（MRTX849）是一款靶向KRAS G12C突变的新型药物 ， 临床前研究已经证实了其对于KRAS G12C突变具有良好的抑制效果 ， 目前正在进行临床试验 。
【四大靶点、五款新药！2020年，结直肠癌靶向治疗终于崛起了】Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）所纳入的患者均为KRAS G12C突变阳性、无法切除或转移性的非小细胞肺癌或结直肠癌患者 ， 接受Adagrasib单药治疗 。
在所有非小细胞肺癌和结直肠癌患者中 ， Adagrasib治疗的整体缓解率分别达到了45%和17% ， 疾病控制率更是高达96%和94%；在其它实体瘤的治疗中 ， 子宫内膜癌、胰腺癌、卵巢癌和胆管癌的患者各1例 ， 均达到了临床部分缓解 ， 2例阑尾癌患者疾病稳定 ， 全部6例患者均在继续接受治疗 。
四大靶点、五款新药！2020年，结直肠癌靶向治疗终于崛起了文章插图
在安全性方面 ， Adagrasib治疗最常见的不良事件包括恶心（54%）、腹泻（51%）、呕吐（35%）和疲劳（32%） 。
研究者指出 ， 他们计划在未来的进一步试验中验证Adagrasib与其它药物或疗法联合应用的效果 ， 例如与派姆单抗（Pembrolizumab ， Keytruda）联合治疗非小细胞肺癌 ， 与西妥昔单抗（Setuximab ， Erbitax）联合治疗结直肠癌 ， 以及与SHP-2抑制剂TNO-155联合治疗非小细胞肺癌和结直肠癌 ， 和与阿法替尼（Afatinib ， Geotrif）联合治疗非小细胞肺癌等 。


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