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靶向药Devimistat获批治疗急性髓系白血病，缓解率近半

近日 ， 美国FDA宣布授予Devimistat(CPI-613)快速通道认定 ， 用于治疗急性髓系白血病患者 。
靶向药Devimistat获批治疗急性髓系白血病，缓解率近半文章插图
▌急性髓系白血病 ， 中老年人的“噩梦”
急性髓系白血病(AML)是最常见的白血病类型之一 ， 其特征是大量的异常细胞在骨髓和血液中快速增长 ， 导致造血功能受到干扰 ， 最终发展成癌 。
AML多发生于65岁以上的中老年人 ， 疾病进展迅速 。 如果不及时治疗 ， 通常会在数周或数月内死亡 ， 生存率极低 。 尽管现有的疗法已经有了很大进步 ， 但AML患者的五年生存率仍约为28% 。
而且 ， 目前治疗AML的主要方式是强力诱导化疗 ， 对于无法接受标准化疗或化疗不耐受的老年患者 ， 主要考虑造血干细胞移植 ， 临床可选择的治疗方案更少 ， 亟需更好的疗法 。
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此前 ， “网红抗癌药”维奈克拉已获FDA加速批准 ， 联合阿扎胞苷、地西他滨或低剂量阿糖胞苷(LDAC) ， 一线治疗75岁以上或因身体原因不能接受强力化疗的新确诊老年AML患者 。 NCCN指南也推荐Venetoclax与阿扎胞苷联用 ， 作为不适合进行强力化疗的AML患者的首选治疗方案 。
12月初 ， 维奈克拉(唯可来)获得国家药监局批准 ， 与阿扎胞苷联合 ， 用于不适合接受强诱导化疗、年龄75岁及以上的新诊断的AML患者 。 维奈克拉片是国内首个获批的BCL-2抑制剂 。
虽然已有多个新靶向药获批 ， 但AML患者的总体治疗选择仍然有限 ， 亟需更多更好的新疗法 。
▌Devimistat：“饿死”癌细胞
Devimistat(CPI-613)可选择性靶向肿瘤细胞中的线粒体三羧酸(TCA)循环 ， 从而选择性地作用于癌细胞 。 TCA是肿瘤细胞存活和增殖不可或缺的过程 。
同时 ， 它还能抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)和α-酮戊二酸脱氢酶(KGDH) ， 从而阻止葡萄糖或谷氨酰胺衍生的碳进入TCA循环 。
一般情况下 ， 癌细胞生长需要相当大的能量 ， 而Devimistat作为一种脂酸类似物和酶的辅助因子 ， 以参与癌细胞能量代谢的酶为靶点 ， 相当于“欺骗”癌细胞能量充足 ， 变相“饿死”癌细胞 。
同时 ， Devimistat对TCA循环的阻断还能显著增加癌细胞对多种化疗药物(包括FOLFIRINOX)的敏感性 ， 这可能意味着含有Devimistat的组合 ， 在较低剂量下有效 ， 还能降低药物的毒性 ， 提供了潜在的治疗机会 。
此前 ， FDA已授予Devimistat快速通道认定 ， 用于治疗转移性胰腺癌 。 它与FOLFIRINOX方案联用治疗转移性胰腺癌患者 ， 患者的客观缓解率高达61% ， 其中17%达到了完全缓解 。 最重要的是 ， 患者的中位总生存期超过了一年半(19.9个月) ， 显著高于现有标准疗法 ， 值得期待 。
▌临床试验疗效喜人!
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这一认定是基于一项多中心、开放标签、随机3期ARMADA临床试验 ， 旨在研究Devimistat联合大剂量阿糖胞苷、米托蒽醌以及与后两者联合用药相比 ， 治疗复发/难治性AML患者的的疗效和安全性 。
入组患者年龄≥50岁 ， 且既往经过化疗后仍复发的难治性患者 。 主要终点是在8个月时完全缓解(CR) ， 关键次要终点包括总体生存期 。
结果显示：
1期试验中 ， 在62位可评估反应的患者中 ， Devimistat联合大剂量阿糖胞苷、米托蒽醌治疗组患者的总缓解率(ORR)为50% ， 中位生存期为6.7个月 。
2期试验中 ， 48例可评估反应的患者的ORR为45% ， 中位生存期为10.4个月 。
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虽然近年来有多个AML新靶向药获批 ， 但究竟哪些患者有效仍难以判断 。


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