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癌症|吃肿瘤靶向药物耐药了怎么办？别急，科学家有方法！( 三 )


癌症|吃肿瘤靶向药物耐药了怎么办？别急，科学家有方法！
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之前研究者发现mTOR上的两个结合位点相距不过15? 。 因此他们用一个长度合适的聚乙二醇连接分子将第一代抑制剂雷帕霉素和第二代抑制剂MLN0128连接到一起（上图） 。 新分子能够跨越两个结合位点 ， 同时与它们结合 。 这就是第三代mTOR抑制剂 ， RapaLink-1 。 它比已有的抑制剂更加强大 ， 而且产生耐药性的可能性更小 。 但是这也仅仅在小鼠模型中得到验证 ， 真正像这种二价的化合物上临床以及真正成药还是有难度的 。
▉ 依据 蛋白酶体降解 策略（5）
癌症|吃肿瘤靶向药物耐药了怎么办？别急，科学家有方法！
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PROTAC 技术通过利用人体自身的泛素-蛋白酶体系统 ， 具体可参照公众号之前解读：Angew综述||看药物化学家如何重启“死亡猎手”---蛋白酶体（proteasome） ， 实现对靶向特定靶点蛋白的降解 ， 只需要小分子药物短暂地与特定的蛋白结合、给蛋白打上 “泛素化” 的标签 ， 就可以实现高效特异性的蛋白降解 。 这种技术在理论上可以靶向大量一直以来被认为 “不可成药” 的以及容易产生耐药突变的靶点 。 不怕你突变 ， 我直接把你灭亡 。 当然靶点也会在后期重新表达出来 ， 产生不可预知的耐药 。 而且PROTACs分子量一般在700~1200之间 ， 透膜能力与口服生物利用度较差 ， 且缺少如适用于小分子药物的“类药五原则”的预测模型 。 但是该策略是克服耐药性的一个重要的、有意义的应用方向 。
跟该机理类似的还有“分子胶水”的策略 ， 它也是利用泛素-蛋白酶体系统 ， 能够介导蛋白质-蛋白质相互作用的小分子化合物 。 广义上的分子胶水包括PROTAC 。 与PROTAC相比 ， 分子胶水具有更小的分子量也更像目前常用的小分子药物 ， 但是分子胶水的发现也更具有偶然性 。
参考出处:
【癌症|吃肿瘤靶向药物耐药了怎么办？别急，科学家有方法！】https://www.nature.com/articles/s41589-020-0596-8


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