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癌症|吃肿瘤靶向药物耐药了怎么办？别急，科学家有方法！( 二 )


著名医学杂志《New England Journal of Medicine》刊登了这个经典的案例 ， 所以在全程ALK靶向药治疗中 ， 一旦发生耐药则基于耐药基因实时监测指导下 ， 从第一代吃到第三代 ， 再换回吃第一代 ， 通过轮换靶向药成功克服了耐药 。
▉ 设计 共价结合模式 的抑制剂（2）
癌症|吃肿瘤靶向药物耐药了怎么办？别急，科学家有方法！
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过去十年里 ， NSCLC （非小细胞肺癌）治疗方案中最显著的改变可能就是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂用于具有 EGFR靶向性驱动突变患者一线治疗 。 其中设计开发的共价抑制剂是一大亮点和突破 。 以EGFR为靶标的第一代非共价抑制剂,如吉非替尼, 厄洛替尼 。 对治疗EGFR~(L858R)突变的NSCLC患者有良好的疗效 。 然而,在接受EGFR抑制剂治疗8-14个月后,约60%的患者发生了T790M突变并产生耐药性 。
以前大部分的抑制剂是可逆的 ， 科学家脑洞大开 ， 是否可以利用激酶中具有亲核功能的基团比如巯基 ， 设计含有亲电基团的共价抑制剂呢？于是第二代共价EGFR抑制剂横空出世,如阿法替尼和达克替尼,被开发用于治疗EGFR~(L858R)突变和T790M耐药突变的NSCLC患者 。 但这些抑制剂对EGFR~(T790M)突变型和野生型EGFR激酶之间缺乏选择性 ,因而会产生较强的毒副作用 。 2018年 ， FDA批准了第三代共价EGFR抑制剂,如奥希替尼（泰瑞沙）,对EGFR~(WT)活性较弱,而对EGFR~(T790M)具有较高的活性及选择性 ， 减轻了毒副作用 。 然而,接受其治疗的三分之一患者出现了C797S突变并产生耐药性 ， 也就是把能够发生共价反应的巯基突变成了羟基（就不让你反应） 。 目前针对该突变尚未有合适的靶向药 ， 如果产生耐药了 ， 患者可能就要考虑传统的化疗药物 。
▉ 设计 变构结合模式 的抑制剂（3）
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变构效应长期以来都被应用于调节正构效应难以靶向的药物靶标 ， 近年来 ， 它被逐步应用到蛋白相互作用的调节当中 。 通过变构效应调节蛋白相互作用已经成为创新药物研发领域的热点 。 变构剂保守性低于ATP结合位点 ， 选择性高 ， 并具有额外的有利性质 。 当靶点具有双重结合位点（活性位点和变构位点）时 ， 在单独给药产生耐药突变后 ， 可选择另外一个位点的靶向药物 ， 如上图a,b.如果靶向两个结合位点会怎么样呢？上图c所示 ， 双重抑制（鸡尾酒疗法）会不会产生1+1>2的效果 ， 会不会克服耐药性的产生呢？
癌症|吃肿瘤靶向药物耐药了怎么办？别急，科学家有方法！
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最近有研究 ， 在慢性粒细胞白血病（CML）的治疗中采用一种新的ABL1激酶变构抑制剂ABL001可以和第二代TKI类药物尼罗替尼联用 ， 在小鼠模型中可以起到根治CML的效果 。 与靶向作用于ATP结合位点的TKI类药物不同 ， ABL001作用于正常ABL1蛋白起自我抑制作用的N端豆蔻酰化的帽子结构（MC）的作用位点 ， 从而起到变构抑制激酶活性的作用 。 有资料显示 ， 单用ABL001已经可以取得比伊马替尼（格列卫）更好的效果 。 但可能更好的信息是相比较使用任意一种药物产生突变的现象 ， 联合这两种药物的抗突变的能力较强 ， 产生突变的概率更低 。
▉ 设计 双价结合模式 的抑制剂（4）
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mTOR是人类癌症中都很活跃的细胞信号通路 ， 科学家们已经发展了以天然产物雷帕霉素的类似物第一代药物比如：依维莫司和西罗莫司等药物来抑制这条通路 。 这些药物靶向mTOR上的雷帕霉素结合位点（FRB） 。 但是不幸的是大多会产生耐药突变 ， 比如A2034V以及F2108L突变 。 针对该突变 ， 开发了第二代mTOR抑制剂 ， 比如AZD8055 ， MLN0128 。 它们是通过靶向另一个三磷酸腺苷（ATP）活性位点发挥功能 。 一些第二代抑制剂已经进入到临床试验阶段 。 不幸的是 ， 癌细胞依然会产生耐药性 ， 第二代mTOR抑制剂也难逃失效的命运 。


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