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异种器官移植|把猪的器官移植给人类，我们还有多长的路要走？

目前捐赠的人体器官 ， 远远满足不了器官移植的需求 ， 为解决这一问题 ， 科学家们开始考虑异种器官移植 。 而猪的生长周期比较短 ， 繁殖率也很高 ， 器官大小与人体相似 ， 被科学界公认为是异种器官移植的理想供体 。
要想把猪的器官移植到人体内 ， 我们面临以下两个风险：一是猪身体的细胞中 ， 有内源性的逆转录病毒 ， 是潜在的异种器官移植风险；二是不同物种之间会有免疫排斥 ， 受到免疫系统攻击后 ， 不但植入的异种器官不能长久存活 ， 还可能引发严重的临床症状 。
在研究人员近日发表于《自然·生物医学工程》上的最新研究结果中 ， 通过基因编辑技术制造的“猪3.0” ， 理论上解决了上述两个问题 。 但“猪3.0”是否能够给人类提供移植用的器官 ， 可能还需要花上数年的时间 ， 先进行灵长类动物的实验 ， 再进行临床验证才能得知 。
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一节生姜
宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授
【异种器官移植|把猪的器官移植给人类，我们还有多长的路要走？】近日有媒体报道称 ， “由中国科研人员领衔的国际研究团队成功做出有望用于临床的异种器官移植雏形——‘猪3.0’” ， 不少人看到这个报道产生了困惑 ， “猪3.0”是什么？异种器官移植 ， 是要把猪的器官移植给人吗？这能行吗？为什么要这么做？
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一、把动物的器官移植给人用？为什么研究这个？科学家们又为什么选择了猪？
我国每年有数十万患者在苦等器官移植 ， 甚至在等待的过程中迎来死亡 。
有些器官、脏器有严重损伤、功能衰竭的患者 ， 只能期待通过器官移植来获得新生 。 然而 ， 需要器官移植的患者众多 ， 光靠自愿者捐赠的器官是远远不够的 。 有数据表明 ， 我国每年等待器官移植的患者约有30万 ， 但每年能成功进行的器官移植手术仅约2万例[1] ， 器官移植供需间的巨大鸿沟 ， 不仅仅是中国的问题 ， 是全世界国家都正在面临的严峻问题 。
人们自然而然就会开始思考 ， 人工培养动物的器官供给人类移植 ， 是不是就可以把问题解决了？
但是 ， 民间有种说法叫做 “羊肉贴不到狗身上” ， 不同物种间有着非常强的免疫排斥 ， 天然的物种间都无法进行异种器官移植 。 如果强行给人移植动物的器官 ， 不但人体免疫系统会对异体器官进行攻击 ， 导致器官坏死 ， 接受移植者体内免疫系统产生的排斥反应 ， 如果没有及时治疗 ， 还会引发严重的临床症状 。
即便是使用跟人类相对来说比较接近的猴子 ， 异种器官移植也无法获得成功 ， 只有使用基因工程技术 ， 对物种进行改造后才可能行得通 。
但是为什么科学家们选择了猪 ， 而不是猴子呢？这是因为与人类同属灵长类的动物 ， 如猴子、猩猩等 ， 生长周期都比较长 ， 繁殖率也较低 。 如果用于改造成为器官移植的供体动物 ， 不但饲养成本较高 ， 也不容易满足器官移植需求 。 相比之下 ， 猪的生长周期较短 ， 繁殖率也很高 ， 猪器官大小与人类也非常相似 ， 所以被科学界公认为是异种器官移植的理想供体 。
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二、从“猪1.0”一路走到“猪3.0” ， 科学家们都做了哪些努力？
近日 ， 杨璐菡团队在《自然生物医学工程》上发表的论文 ， 表明第三代基因编辑的猪（“猪3.0”）已经获得成功[2] 。 杨璐菡团队从“猪1.0”一步步走到“猪3.0” ， 每一步都是在解决异体供体的技术难题 ， 让我们一起回顾下他们都做了哪些努力 。
“猪1.0”是在2017年获得成功的 。 在猪的染色体上 ， 有一些内源性逆转录病毒的基因 。 这些基因平时处于潜伏状态 ， 在猪身上并不会制造出病毒 ， 猪也不会有感染病毒的症状 。 但是 ， 如果将猪的器官作为供体移植到人体 ， 这些潜伏的病毒基因 ， 就有被唤醒的可能 ， 导致出现病毒感染的症状 ， 这是异种器官移植的潜在风险之一 。 杨璐菡和她当时所在的团队及合作单位使用基因编辑的技术 ， 将这些“潜伏者”病毒基因敲除 ， 培育出了“猪1.0”[3] ， 这世界上首批不带逆转录病毒基因的猪 。
“猪2.0”是在2018年获得成功的 。 解决了病毒基因的问题后 ， 移植入人体的猪器官还是要面临被排斥的结局 ， 因为人体的免疫系统判断出这并不是人体的器官 ， 是个“入侵者” 。 杨璐菡和她当时所在的团队通过CRISPR基因编辑技术 ， 敲除了3个猪的基因 ， 又通过转座子技术 ， 植入了人类的9个基因 。 被敲除掉的这3个猪的基因与细胞表面蛋白进行糖基化的酶有关 ， 由于这些糖基化反应在灵长类动物体内都没有 ， 人体马上就能意识到该移植器官并非自己的 。 而“猪2.0”新加入的9个人类的基因 ， 大多跟免疫识别有关 。 总之 ， 通过以上基因改造 ， 猪的器官上已经没有了特殊标志 ， 还添加了人体细胞的特有的装饰 ， 告诉人体免疫系统“别吃我”！
而如今的“猪3.0” ， 则结合了前两代的优势 ， 在“猪2.0”在免疫排斥方面有所突破的基础上 ， 使用“猪1.0”的技术 ， 又敲除了内源性逆转录病毒 。 现在体外免疫测试中 ， 已经分辨不出“猪3.0”细胞和人细胞的区别 。 同时 ， 由于基因改造 ， “猪3.0”细胞与人体凝血系统的兼容性更强 ， 还减少了凝血的风险 ， 可以延长移植器官的寿命 。
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三、“猪3.0”这么厉害 ， 距离给人类提供移植用器官是不是不远了？
2017年 ， 参与“猪1.0”研究的哈佛大学医学院遗传学教授乔治·丘奇就曾大胆预测 ， 经过基因编辑的猪器官将在两年内移植到人体内 。 显然 ， 这个预测太乐观了 ， 时至今日 ， 人体试验尚未开始 。 “猪3.0”相比起 “猪1.0”绝对是个提高 ， 也称得上是异种器官移植在安全性和有效性上迈出的重要一步 。 但在移植入人体之前 ， 我们是否还需要“猪4.0”、“猪5.0”？都还是未知数 。
在“猪3.0”中 ， 删除的三个猪的基因都是跟糖基化有关的 ， 其中一个基因是GGTA1 。 2002年曾经有研究成功培育了GGTA1基因失活的猪 ， 并在2005年进行了猪心移植试验 ， 受体是狒狒 。 猪心在狒狒体内的平均存留时间是74天 ， 最长的记录是179天[4] 。 179天在当时已经是最好的记录了 ， 可对人显然还是远远不够的 ， 即便可以有无穷多的猪可以提供移植用的心脏 ， 但要患者半年做一次换心手术 ， 肯定是吃不消的 。
在另外一个研究中 ， 实验猪在删除了GGTA1基因的基础上 ， 还表达了一个人体免疫攻击有关的蛋白CD55 。 结果把猪的肾移植给恒河猴后 ， 再使用一定的免疫抑制 ， 猴子可以生存400天以上[5] 。
如今的“猪3.0” ， 比之前的研究基因改造的更加充分 ， 被删除的猪基因增加到3个 ， 表达的人类基因增加到了9个 ， 相信“猪3.0”的器官在移植受体中会更低调 ， 被排斥的风险会更小 。 但是 ， 到底能坚持多长时间呢？要想知道答案 ， “猪3.0”必须先进行移植入灵长类动物的试验 ， 测试移植器官到底在受体中能生存多久 ， 再做进一步考虑 。
如果在灵长类动物的实验中 ， 移植的猪器官能坚持数年 ， 那就是一个极大的突破 。 要一切顺利 ， 才能进行人类临床试验 ， 这期间光是观察、收集数据就需要等上好几年 。
等待是不容易的 ， 有几十万 ， 甚至上百万的患者 ， 都等不到捐赠的器官 ， 也等不到转基因猪的器官 。 实实在在的科学研究 ， 需要时间 ， 谁都不好说异体器官移植能够实现的那天还有多远 。 但从“猪1.0”到“猪3.0” ， 我们已经看到了希望 ， 但愿在不久的将来 ， 这项技术能够成功突破 ， 造福那些深陷在漫长的等待中的人们 。
参考资料：
[2]Yue, Y., et al., Extensive germline genome engineering in pigs. Nature Biomedical Engineering, 2020.
[3]Niu, D., et al., Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9. Science, 2017. 357(6357): p. 1303.
[4]Tseng, Y.-L., et al., α1,3-Galactosyltransferase Gene-Knockout Pig Heart Transplantation in Baboons with Survival Approaching 6 Months. Transplantation, 2005. 80(10).
[5]Kim, S.C., et al., Long-term survival of pig-to-rhesus macaque renal xenografts is dependent on CD4 T cell depletion. American Journal of Transplantation, 2019. 19(8): p. 2174-2185.
本文编辑：yutonggliu
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