结构生物学|折叠体，向超越生物学进军
许多人认为生命的奥秘在于那些折叠的分子 。 现在 ， 化学家正向天然蛋白质学习 ， 力图人工生成拥有巨大应用潜力的“折叠体” ， 但他们能成功吗？科学作家拉谢尔·布拉西尔采访了几位超分子化学家 ， 看看他们在忙活什么 。
撰文 | 拉谢尔·布拉西尔（Rachel Brazil）
编译 | 顾淼飞
折叠的分子 ， 构成了生命的基础 。 用美国威斯康辛大学麦迪孙分校的萨姆·格尔曼（Sam Gellman）的话说：“如果你从化学的角度看待生物学 ， 你就无法否认 ， 生物学在分子水平上做的几乎每一件复杂的事 ， 都是借由序列特异的、折叠的杂聚物来实现的 。 ” 。
如今 ， 属于生物学的分子折叠技巧已经被化学家学了来 。 不过 ， 英国布里斯托大学的乔纳森·克莱登（Jonathan Clayden）曾经“撂下狠话” ， 化学家其实有着更大的野心 ， 他们的目的不只是复制出那些天然就存在于生命体中的聚合物 ， 还要通过独出心裁的化学设计 ， 得到比天然分子更多样、更智能、更“好”的折叠分子 。 你可以说这是青出于蓝而胜于蓝 ， 也可以说 ， 这是想在对手最擅长的赛道上跑赢对手 。
有望让化学家实现这一野心的 ， 是一种叫作“折叠体”的分子（foldamer） ， 它也许有朝一日能在这场折叠竞赛中战胜生物学 。
在蛋白质后面跟跑 ， 跟着跟着就被落下了
想要合成折叠分子的这个念头 ， 最早应该来自于20世纪80年代关于蛋白质折叠的工作 。 格尔曼是最早的实践者之一 ， 也是第一位提出“折叠体”一词的人 。 他认为 ， “其中的关键性贡献之一 ， 是蛋白质建模专家肯·迪尔（Ken Dill）的成果 。 ”目前在纽约州立大学石溪分校的迪尔 ， 一直致力于蛋白质折叠的研究 。 他认为 ， 蛋白质的折叠过程是因为氨基酸同时具有疏水基和亲水基 。 此前 ， 人们一直认为是氢键支配着蛋白质如何形成自身结构 。 然而 ， 他的同事罗恩·楚克曼（Ron Zuckermann）用实验证明了事实并非如此 。 楚克曼的反例是由聚-N-取代甘氨酸组成的类肽 ， 在它的分子结构上 ， 侧链连接在主链上的氮原子上 ， 而不是碳原子上 ， 它在没有氢键的情况下依然形成了稳定的螺旋状结构 。 这一点让迪尔和楚克曼确信 ， 折叠主要是由氨基酸侧链的固有特性造就的 ， 氢键提供的结合力充其量只是个聊胜于无的“胶水” 。
除了这个例子 ， 还有哪些分子能像类肽那样折叠起来呢？格尔曼想知道这个问题的答案 。 他曾经在一次会议报告之后问过迪尔：“如果我用疏水的苯乙烯和亲水的苯乙烯得到一个聚苯乙烯 ， 那么它能折叠吗？”迪尔给出的答案是——是的 ， 我认为是可以的 。
在迪尔和楚克曼看来 ， 生命始于折叠 ， 一个个化学分子能组成生命体 ， 其原因也是折叠 。 尽管主流观点都把RNA的复制看作生命过程中的第一步 ， 认为正是由于RNA的自主复制 ， 才启动了诸如DNA复制、蛋白质合成等一系列分子折叠的进程 。 但是迪尔却认为 ， 一定另有一个分子折叠的阶段发生在RNA复制之前 。 他于2017年发表了折叠体假说[1] 。 在他的研究工作中 ， 单体被分为两类 ， 一类是具有亲水侧链的 ， 另一类是具有疏水侧链的 。 他用一个简单的计算模型创建了同时具有这两类单体的化学链 ， 然后发现 ， 即使是一条很短的链 ， 也可以折叠成更紧凑的结构 。
迪尔对此给出了进一步的解释 ， 这是因为折叠后的结构使得一种类似于位点的东西——迪尔管它叫“着陆架”（landing pad）——暴露了出来 ， 而这些着陆架可以催化生成其他聚合物 ， 于是这个过程就有点像多米诺骨牌似的自发延续了下去 ， 最终的结果就是产生了原始酶 。 说得再通俗一些 ， 如果我们把反应底物比作一锅汤 ， 那么在这锅汤里 ， 由于疏水单体和亲水单体的序列足够多种多样 ， 最后将自发出现全部可能的酶 。 当然 ， 从生物学的角度来看 ， 生命要以信息存储在DNA上才能开始起算 ， 其实在那之前 ， 折叠已经发生了 。
所以 ， 如果生物学是擅长折叠的化学大师 ， 那么真·化学大师可以玩转这个技巧吗？
格尔曼在上世纪90年代开始尝试着合成能折叠的分子 ， 并且提出了“折叠体”这个名字用来称呼这类分子 。 但是他随后就发现 ， 最开始被看好的聚苯乙烯并不能扛起大旗——用聚苯乙烯来合成这样的折叠分子是行不通的 。 “因为没有人能控制聚苯乙烯中哪个单体会出现在哪里 ， 也不知道该怎么控制 ， 所以我们后来把研究的焦点放在了聚酰胺身上 。 ”格尔曼解释道 。 他把目光放在了β-氨基酸 ， 虽然它的氨基基团不像天然氨基酸那样连接到α-碳上 ， 而是连接到β碳上 ， 但是由它折叠成的螺旋状分子完全可以跟蛋白质的折叠结构相媲美 。
德国慕尼黑大学的超分子化学家伊万·于克（Ivan Huc）等人也设计出了更多不走寻常路的折叠结构 。 他们的原料一是芳香族的寡聚酰胺；二是具有蛋白原侧链的单体 ， 因其有折叠潜力（或者说具有折叠倾向） 。 于克得到的分子是螺旋状的 ， 我们可以把它的样子想象成一圈一气呵成削下来、完全没有断掉的苹果皮 。 这圈“苹果皮”的直径可以根据单体尺寸进行调整 ， “苹果皮”中间空出来的那个“洞”里 ， 可以安置一个“做客”的分子[2] 。
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