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结构生物学|折叠体，向超越生物学进军( 二 )


然而 ， 如今折叠体的设计仍然发展得磕磕绊绊 。 尽管计算工具不断发展 ， 但还是不如蛋白质和肽的建模工具那么先进 。 “我们一直跟在蛋白质后面跑 ， 但是现在被落下了有点远 。 ”于克说 。
催化和制药 ， 两手都要抓
格尔曼曾说：“我们最想实现的梦想之一 ， 就是创造具有高效催化活性的折叠体 。 ”他最近接下了这项艰巨的挑战 。
在某些情形下 ， 酶——这种具有三级结构的分子——能让反应速率加快100万倍 。 尽管格尔曼还不能制备出像酶一样的三级结构 ， 但是他确实创造了一种折叠体——能让两个官能团相邻地排列起来 ， 从而形成螺旋状的结构[3] 。 格尔曼的折叠体中含有α和β氨基酸 ， 包括具有五元环的β残基 ， β残基的作用是约束主链的灵活性 ， 从而使折叠体的螺旋结构趋于稳定 。
这种折叠体被用来催化生成15个原子以上的大环 ， 这类大环分子可用于制药 ， 应用潜力巨大 ， 可是它们很难制备 ， 因为长链分子的两端需要靠得非常近才能发生反应 。 有了各自都连接到β残基上的伯胺和仲胺 ， 折叠体就能够正确地定位在化学链的两端 ， 从而通过羟醛缩合生成碳碳键 ， 得到12~22碳环 。 先前的工作已经表明 ， 类似的折叠体体系作催化剂时 ， 反应速率比起使用小分子催化剂快出了100倍 。 虽然效果立竿见影 ， 但是跟自然界最优秀的催化剂——酶相比 ， 折叠体的表现仍然差点意思 。
格尔曼等人也致力于研究折叠体如何以药物分子的身份表现更胜生物学一筹 。 “很多肽类也会被用作药物 ， 但是它们在体内很快就分解了 。 ”瑞士ImmuPharma制药公司的总裁迪米特里·迪米特里乌（Dimitri Dimitriou）说 ， “如果能高效地制备出在结构上类似于肽 ， 在性质上却比肽稳定的折叠体 ， 那么它在制药方面的潜力将毫不逊于单克隆抗体产业——站在商业立场来看 ， 这是很激动人心的 。 ”他对此非常有信心 ， 认为折叠体药物在5年内就可以问世 。
格尔曼在2010年联合创立了Longevity Biotech公司 ， 研发含有β-氨基酸的肽类药物[4] 。 “这些肽类分子上的β残基只占1/4~1/3 ， 但由于这些β残基是沿着主链分布的 ， 所以对水解蛋白酶来说 ， 剪断它们也是非常费力且进度缓慢的事情 。 ”他解释道 。 格尔曼的公司管这种折叠体叫作“混血肽（hybridtides）” 。 混血肽的“1.0版” ， 是一种能够连接到G蛋白偶联受体的药物 ， G蛋白偶联受体是一种跨膜蛋白 ， 当受到外部分子的刺激时能在细胞内部传输信号 。 他们目前正进行一项帕金森症候选药物的临床前生物标志物研究 。
在新冠疫情期间 ， 格尔曼似乎找到了新的研究方向 ， 他开始着手研究能阻断新冠病毒的折叠体药物 ， 灵感来自于2009年一项关于艾滋病药物恩夫韦肽的工作[5] 。 恩夫韦肽有36个残基 ， 可以高效地阻断病毒吸附到细胞上的这个过程 。 但是这个药物的半衰期实在太短了 ， 患者必须每天注射两次 。 格尔曼表示 ， “因为α-β主链的因素 ， 变体受水解蛋白酶的影响很小 ， 影响程度降低到了1/300 ， 我们打算用同样的办法来对付新冠病毒 。 ”
跟Longevity Biotech同期开展折叠体药物研究的 ， 还有ImmuPharma及其子公司Ureka 。 跟格尔曼的做法不同的是 ， 他们的折叠体将部分氨基酸取代成了尿素 。 Ureka的研发总监塞巴斯蒂安·古德罗（Sebastien Goudreau）解释道：“寡聚脲很适合用来生成螺旋结构 ， 而且 ， 由寡聚脲生成的螺旋结构跟肽的结构很相似的……得到的这个折叠体简直绝了：它既有硬度——这是由尿素主链贡献的 ， 也有相当的灵活度——这是由侧链基团贡献的 ， 而后者可以像氨基酸那样被取代 。 ”
处于概念验证阶段的Ureka选择了从胰高血糖素样肽-1（GLP-1）起步——这种激素能促进胰岛素的分泌 ， 并用来治疗2型糖尿病和非酒精性脂肪肝 。 Ureka的折叠体是用3个尿素残基取代了GLP-1中的连续4个氨基酸[6] 。 迪米特里乌表示：“我们已经证明这是奏效的 ， 也证明了这在小鼠体内能大幅延长半衰期 。 ”半衰期的延长意味着药物剂量的减少 ， 而且理论上来说 ， 如果这种药物能抵抗酶的消化作用的话 ， 它甚至可以口服 。
会动的折叠体
自然不仅仅缔造了折叠体 ， 还创造了那些能改变自身形状的分子 。 例如 ， G蛋白偶联受体（GPCR）在响应激素或是其他能够刺激味觉、嗅觉的分子时 ， 可以进行构象转换 。 克莱登已经试着用折叠体来重现这种行为 ， 他说：“我们已经设计出具有这样特征的分子——当它们与一个配体结合之后 ， 形状会发生改变 ， 而分子结构的改变可以用来传递信息……这就是我们所说的动态折叠体（dynamic foldamer） 。 ”
克莱登的研究始于一种非手性的氨基酸——α-氨基异丁酸（AIB） 。 他说：“合成得到的螺旋结构肯定要么是左旋的 ， 要么是右旋的 ， 事实上它能非常迅速地在这两种结构之间互相转换 。 ”之所以能转换 ， 是因为折叠体的胺基端有一个庞大的、呈周期出现的氨基硼酸基团 ， 如果与一个同样庞大的手性二醇配体结合 ， 它将生成硼酸盐酯 ， 而硼酸盐酯将进一步生成连接胺基团的甲醇桥 ， 配体的空间位阻驱使折叠体转换到另一种构象[7] 。


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