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结构生物学|折叠体，向超越生物学进军( 三 )


动态折叠体的这种性质有个绝佳的妙用 ， 就是用作“智能”药物 ， 因为它能根据特定的刺激源在细胞内部通过左旋或右旋来实现“开”或“关”的操作（例如用左旋表示“开” ， 用右旋表示“关”） ， 从而控制酶的通路 。 克莱登已经证明 ， 动态折叠体作为人工受体嵌入磷脂囊泡时是能够正常工作的[8]——这至少说明该思路是可行的 。 他希望未来能将这个概念用到真正的细胞中 。
采用同样的方法 ， 克莱登还模拟了我们的色觉 。 在人体中 ， 色觉的产生依靠视杆视紫红质上的GPCR受体 ， 而克莱登用来替代GPCR受体的分子是偶氮苯生色团 ， 它连在AIB折叠体上 ， 能在偶氮苯响应光线时改变形状——例如 ， 在紫外线条件下 ， 这个分子就可以转换到顺式构象 。 克莱登将这一过程形象地称为“构象光电二极管”[9] 。 而这还不是动态折叠体最奇妙的应用 ， 更进一步地 ， 动态折叠体可以构建“智能”的化学体系 。 例如 ， 我们可以用不同颜色的光线来触发反应或终止反应 ， 或者控制产物的构象——如果不满意 ， 就让它转换成相应的对映体好了 。 又如 ， 克莱登正在尝试这样一种体系 ， 它能与某个催化剂相结合 ， 但是一旦转换构象之后又能把这个催化剂释放出来 ， 这一概念可以用于释放类似于酶类抑制剂的物质 。
向三级结构进发
既然折叠体的“竞争对手”是天然的蛋白质 ， 那么折叠体的目标 ， 自然也就是向着蛋白质所拥有的三级结构进发 。 但是复制类似于蛋白质的三级结构是相当困难的 。 难点之一在于 ， 大多数蛋白质有100多个残基 ， 这对于化学合成来说几乎是不可能完成的任务；难点之二 ， 是折叠体所需要的单体也常常很难合成 。
尽管困难重重 ， 化学家还是尝试了一些简单的三级结构 。 他们已经利用一些基团生成了了能模仿锌指结构域（能协调一个或多个锌离子并结合多种生物分子的蛋白质基元）的折叠体；于克甚至在非极性溶剂中生成了螺旋束（helical bundles） ， 表明这种结构在与自然界截然不同的环境中也能形成[10] 。
为了创造更大更复杂的结构 ， 于克提出要向自然界取经 ， 而他选择的“师父”是核糖体 。 核糖体堪称细胞里的蛋白质工厂 ， 它里面的整套工作流程涉及mRNA和tRNA的互补配对、氨基酸转运、多肽合成等多个过程 ， 有很多值得借鉴的地方 。 于克形容他的长远目标是“操纵核糖体这台机器 ， 让它去生产化学物质” 。
于克从2018年开始了关于核糖体的工作 ， 他使用大肠杆菌的核糖体合成了一个折叠体和肽的杂化物 ， 并且或多或少实现了他的一些设想[11] 。 当然 ， 于克的蓝图现在还没有完成 ， 未来也不见得容易 。
去做一些自然界力所不能及的事情
退回到30年前 ， 一提到分子的折叠 ， 人们想到的问题大概还是“生物学上的杂聚物及其折叠能力是否是独一无二的” 。 如今 ， 化学家已经给出了答案 ， 他们可以举出很多例子 ， 来证明化学合成的分子链也具有折叠能力 ， 于是 ， 问题变成了“能否制备足够复杂的大型折叠分子 ， 以及能否操纵它们” 。
折叠体研究领域的进步当然得益于向自然界的“偷师学艺” ， 但是化学家确实从中找到了更广阔的空间 。 “我们需要思考一些自然界根本就办不到的事情 。 ”于克提出 ， “至于关键性的进展将会出现在哪里 ， 谁知道呢？”
参考文献
[1] E Guseva, R N Zuckermann and K A Dill, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2017, 114, E7460 (DOI: 10.1073/pnas.1620179114 )
[2] J Garric, J-M Léger and I Huc, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1954 (DOI:10.1002/anie.200462898 )
[3] Z C Girvin, M K Andrews, X Liu, S H Gellman, Science, 2019, 366, 1528 (DOI:10.1126/science.aax7344 )
【结构生物学|折叠体，向超越生物学进军】[4] R Cheloha et al, Nat. Biotechnol., 2014, 32, 653 (DOI: 10.1038/nbt.2920 )
[5] S W Horne et al, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 2009, 106, 14751 (DOI:10.1073/pnas.0902663106 )
[6] J Fremaux et al, Nat Commun., 2019, 10, 924 (DOI: 10.1038/s41467-019-08793-y )
[7] R Brown et al, Nat. Chem., 2013, 5, 853 (DOI: 10.1038/nchem.1747 )
[8] F Lister et al, Nat. Chem., 2017, 9, 420 (DOI: 10.1038/nchem.2736 )
[9] D Mazzier et al, J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 8007 (DOI:10.1021/jacs.6b04435 )
[10] S De et al, Nat. Chem., 2018, 10, 51 (DOI: 10.1038/nchem.2854 )
[11] J M Rogers et al, Nat. Chem., 2018, 10, 405 (DOI: 10.1038/s41557-018-0007-x )
原文链接：https://www.chemistryworld.com/features/the-function-of-folding/4012081.article


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