视点 | 这项今年斩获大奖的发现，有望催生治疗阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、癌症、心脏病的新药
从大家耳熟能详的绿叶、花冠、空调出风口等地方看到的物理现象得到启发 ， J.P.Taylor博士的这项发现 ， 显示出极有希望的广泛运用前景 。 J.PaulTaylor博士 ， 是St.Jude儿童研究医院细胞与分子生物学部负责人 ， 同时担任著名的霍华德-休斯医学研究所（TheHowardHughesMedicalInstitute,HHMI）研究员 。
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▲J.PaulTaylor博士（图片来源：St.Jude儿童研究医院官网）一日之计在于晨 ， 清爽的早晨 ， 绿叶、花冠上的凝露 ， 令人倍感清新 。 这样的晨露荷香 ， 大家不会陌生 ， 涉及到被称为相变的物理过程 。 也就是说 ， 在条件适合的环境中 ， 气态水经过相变 ， 成为液态水 。 形象地比喻Taylor博士的发现 ， 大家熟悉的自然界形成露珠的过程 ， 与脑细胞内的一个基本过程有关 。 善于举一反三的Taylor博士发现 ， 像阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）等脑病的患者体内 ， 这一过程会出现混乱 。 科学家们希望 ， 改变这一过程的药物 ， 能够在将来治疗多种相关疾病 。
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图片来源：Pixabay“看时容易觅时难”
多年前 ， 当Taylor博士开始在诊所行医时 ， 就一直把自己看作是一位医学侦探 。 他常碰到一些不能归类到其它疾病类型的“怪病” ， 但真正令他着迷的是 ， 这给了他即物穷理的难得机会 。 多年研究家族遗传的脑病的过程中 ， 有一种疾病 ， 尤其引起Taylor博士的关注 。 Taylor博士领导的团队 ， 一直在追踪一些患有不常见的神经退行性疾病的家族 。 他们一直关注的这种病 ， 有些像痴呆症与已故著名物理学家史蒂芬·威廉·霍金（StephenWilliamHawking）教授患有的肌萎缩侧索硬化症（ALS）的混合 。
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▲Taylor博士一直关注的这种病 ， 有些像痴呆症与已故著名物理学家史蒂芬·威廉·霍金（StephenWilliamHawking）教授患有的肌萎缩侧索硬化症（ALS）的混合（图片来源：Pixabay）Taylor博士一直关注的患者 ， 会出现痴呆的精神问题 ， 以及ALS症的肌无力 。 Tayor博士认为 ， 在基因水平一定找得到解释 。 但“看时容易觅时难” ， 当时缺乏研究这些患者DNA的便捷方法 。 于是 ， 他采集了这些患者的DNA ， 放在低温冰箱中 ， 小心翼翼地保存好 ， 以待时日 。 斗转星移 ， 在苦等十多年后 ， 迎来了全基因组测序不再是“不可能的任务”的时代 。“错落明玑走碧盘”
Taylor博士兴奋地从低温冰箱中取出积攒了十多年的留样 。 幸运的是 ， 之前的留样 ， 足够用于全基因组测序 ， 从中发现、认定十余年前就特别关注的这种疾病的遗传基础 。 2009年左右 ， Taylor博士开始对他的患者进行全基因组测序 ， 结果令人惊讶：在蛋白质的非结构化区域 ， 经常出现导致神经变性的突变 。 在对这些蛋白质进行纯化 ， 并检查了这些蛋白质在试管中的行为后 ， Taylor博士认识到 ， 这些非结构化区域会发生相分离 。 实质上 ， 是在细胞内的水分中形成蛋白微滴（proteindroplets） 。 在随后的工作中 ， Taylor博士与其他多位研究者开始意识到 ， 相分离是细胞组织的重要策略 ， 例如 ， 形成RNA颗粒 。 最重要的是 ， Taylor博士发现 ， 患者体内发生的突变 ， 会损害正常的相分离 ， 从而破坏神经元中的基因表达 ， 启动异常蛋白沉积的过程 。 这种异常蛋白在晚期阿尔茨海默症与相关疾病患者体内很常见 。
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Taylor博士发现 ， 发现基因突变改变了脑细胞的内部工作方式 ， 影响到“相变”的过程 。 他的这项开创性研究 ， 将几种神经退行性疾病的分子机制联系在一起 ， 打通了从临床观察 ， 到疾病的分子机制 ， 再到新疗法的路径 。 另一方面 ， Taylor博士最近在液-液相变方面的工作也尤其引人注目 ， 这些生物物理学特性 ， 在经历过某些形式疾病过程的神经元中 ， 似乎不起作用 。 水蒸气冷凝成液态水 ， 从气态相变为液态 。 在细胞内部 ， 类似的相变 ， 时时刻刻在发生 。 细胞可以通过相变 ， 快速组装、分拆一些内部机能 。 但相关的突变 ， 却会让细胞内的正常相变过程变糟 。 Taylor博士比喻 ， 就像把一罐黏度正常的蜂蜜放入冰箱过夜 ， 第二天早上发现蜂蜜结块变硬一样 。 当这种情况发生在细胞内部时 ， 就会破坏正常相变过程；随着正常相变过程被破坏 ， 细胞内开始积累有毒物质 ， 包括与ALS、阿尔茨海默病有关的毒性蛋白质 。“蘸影蒸香润石阑”
凭借这一重要发现 ， Taylor博士获得2020年Potamkin奖（thePotamkinPrize） ， 以表彰他在ALS病、额颞叶痴呆（FTD）研究中的杰出贡献 。 由美国大脑基金会（AmericanBrainFoundation）颁发的Potamkin奖 ， 1988年由美国神经病学学会（AmericanAcademyofNeurology）发起 ， 与PotamkinPhilanthropies慈善基金会合作创立 ， 这项每年一度的大奖 ， 专门用于嘉奖皮克病（Pick’sdisease）、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）研究领域的集大成者 。 Potamkin奖被誉为阿尔茨海默病研究领域的诺贝尔奖 。 Taylor博士的发现 ， 对于阿尔茨海默病的研究意义重大 。 目前 ， 很多生物技术公司正在考虑解决细胞内相变问题的方法 。
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▲Potamkin奖被誉为阿尔茨海默病研究领域的诺贝尔奖（图片来源：PotamkinPrize官网）“小荷翻露已成珠”
尽管普林斯顿大学与霍华德-休斯医学研究所教授CliffBrangwynne博士表示 ， 大家或许需要更长的时间才能看到相关疗法面市 。 但Taylor博士认为 ， 在未来几年内 ， 大家能够看到一些相关疗法面市 。 Brangwynne博士在2009年发表了第一篇描述细胞相变的论文 ， 他认为 ， 有可能解决细胞所面临的相关过程中的问题 。 他特别提到 ， 在健康的脑细胞内 ， 很多分子的行为 ， 有点像人们的社交行为 。 就像在一个社交聚会上 ， 大家聚成不同的小群 ， 愉快交谈 ， 参加者可以随意进出 。 但事实上 ， 大家在交谈的时候 ， 不乏四处走动、寻找新的交谈者们一样 。 当时 ， 一旦疾病搅乱了相变 ， 这样的“社交”秩序也就开始乱套 。
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图片来源：Pixabay用社交聚会的场景来比喻 ， 在神经退行性疾病中发生的现象 ， 就像参加聚会的人们黏在一起 ， 迟迟不愿离开兴致盎然、谈资正浓的小群 ， 失去了更多的正常社交机会 。 这好比生物分子相互作用的“加州旅馆” ， 一旦入住 ， 就因为兴致盎然 ， 沉迷于此 ， 不愿再起身买单退房 。 Brangwynne博士表示 ， 至少在实验室里 ， 现在可以看到 ， 实验药物能够“解开”这些相互黏住不愿正常分开的分子 。 这类药物的应用范围 ， 可能远远超越多种脑病 ， 同样的原理 ， 也适用于包括癌症与心脏病在内的多种疾病 。 免责声明：本文仅作信息交流之目的 ， 文中观点不代表药明康德立场 ， 亦不代表药明康德支持或反对文中观点 。题图来源：ImagebyEvgeniTcherkasskifromPixabay
参考资料：
[1]JonHamilton.ScientistMakesaDiscoverythatMayLeadtoNewDrugsforRareBrainDiseases.Jul6,2020.RetrievedJul7,2020fromhttps://www.npr.org/2020/07/06/887925750/scientist-makes-a-discovery-that-may-lead-to-new-drugs-for-rare-brain-diseases
[2]ALZFORUM.PaulTaylorWins2020PotamkinPrize.May1,2020.RetrievedMay2,2020fromhttps://www.alzforum.org/news/community-news/paul-taylor-wins-2020-potamkin-prize
[3]PRNewswire.St.JudeResearcherReceivesPotamkinPrizeforAlzheimer'sResearch.Apr30,2020.RetrievedMay1,2020fromhttps://www.prnewswire.com/news-releases/st-jude-researcher-receives-potamkin-prize-for-alzheimers-research-301049771.html
【视点 | 这项今年斩获大奖的发现，有望催生治疗阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、癌症、心脏病的新药】[4]ThePotamkinPrize.Congratulationstoour2020recipient!J.PaulTaylor,M.D.,Ph.D.RetrievedMay1,2020fromhttps://www.potamkinprize.org/
[5]CliffordPBrangwynne,ChristianREckmann,DavidSCourson,etal.GermlinePGranulesAreLiquidDropletsthatLocalizebyControlleddissolution/condensation.Science,2009Jun26;324(5935):1729-32.doi:10.1126/science.1172046
[6]CliffordP.Brangwynne.Softactiveaggregates:mechanics,dynamicsandself-assemblyofliquid-likeintracellularproteinbodies.:SoftMatter,2011,7,3052-3059.DOI:10.1039/c0sm00981d
[7]（宋）释惟一.《荷露跳珠》.“优昙初现叶团团 ， 错落明玑走碧盘 。 沆瀣莫将鱼目比 ， 看时容易觅时难 。 ”
[8](宋)王镃.《露荷》.“满湖云气晓生寒 ， 蘸影蒸香润石阑 。 万斛银珠无用处 ， 翠盘擎到日光乾 。 ”
[9](宋)陆游.《溪上露坐》.“水际风生爽拂裾 ， 比邻自集不劳呼 。 昏鸦杳杳飞初定 ， 远树离离望欲无 。 新竹出林时解箨 ， 小荷翻露已成珠 。 桥东一径苍苔滑 ， 归舍还须稚子扶 。 ”
[10]明·徐爱《传习录·答顾东挢书》.“来书云：闻语学者 ， 乃谓‘即物穷理’之说亦是玩物丧志 ， 人取萁‘厌繁就约’‘涵养本原’数说标示学者 ， 指为晚年定论 ， 此亦恐非 。 朱子所谓格物云者 ， 在即物而穷其理也 。 ”
注：本文旨在介绍医药健康研究进展 ， 不是治疗方案推荐 。 如需获得治疗方案指导 ， 请前往正规医院就诊 。
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