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全球好药资讯|杜鲁特韦（INSTGRA ）治疗艾滋病临床数据及不良反应


商品名：INSTGRA
通用名：杜鲁特韦
规 格：50MG*30片
靶 点：无
中国上市情况：是
治 疗：适用于与其他抗逆转录病毒（ARV）药物联合用于治疗成年及12岁以上和体重至少40kg（2016年美国FDA将体重显著调整为30kg ， 其剂量为35mg每天）的儿童HIV-1感染 。
参考用费用量：50mg口服 ， 每日一次（2016年美国FDA将体重显著调整为30kg ， 其剂量为35mg每天）
全球好药资讯|杜鲁特韦（INSTGRA ）治疗艾滋病临床数据及不良反应
本文插图
【全球好药资讯|杜鲁特韦（INSTGRA ）治疗艾滋病临床数据及不良反应】
临床数据：
多替拉韦通过与整合酶活性位点结合并阻碍HIV复制周期中关键的逆转录病毒脱氧核糖核酸(DNA)整合链转移步骤而抑制HIV整合酶 。 使用纯化HIV-1整合酶和预处理底物DNA的体外链转移生物化学分析得到的IC50为2.7nM和12.6nM 。 在体外 ， 多替拉韦从野生型整合酶-DNA复合体活性位点的解离速度较慢(t1/2 271小时) 。
1、药效学作用
在一项随机、剂量范围探索研究中 ， 接受多替拉韦单药治疗的HIV-1感染受试者中 ， 抗病毒活性迅速 ， 具有剂量依赖性 。 多替拉韦2mg、 10mg和50mg每日一 次给药后 ， HIV- 1从基线到第11天的下降幅度分别为1.5、2.0和2.5 log10 。 在50 mg剂量组中 ， 末次药后 ， 这种抗病毒应答可维持3至4天 。
2、细胞培养物中的抗病毒活性
感染HIV- 1 BaL病毒株或HIV-1 NL432病毒株的外周血单核细胞(PBMC)中 ， DTG的IC50分别为0.51nM和0.53nM 。 感染HIV-1IB病毒株的MT -4细胞与多替拉韦一起培养4或5天之后 ，IC50分别为0.71和2.1nM 。 在-项病毒整合酶敏感性分析中 ， 使用了来自13种临床上不同cladeB分离株的整合酶编码区 ， 结果证实多替拉韦的抗病毒效力与实验室病毒株相似 ， 平均IC50为0.52 nM 。 使用含有24种HIV-1临床分离株[M组(分化枝A、B、C. D、E、F和G)和0组]和3种HIV- 2临床分离株的组合 ， 在PBMC分析中检测抗病毒活性 ， 1对HIV- 1的IC50几何均值是为0.20 nM, IC50值 的范围为0.02至2.14 nM,而对HV-2分离株的IC50几何均值为0.18nM, IC50值的范围为0.09至0.61 nM 。
3、与其他抗病毒药物联用的抗病毒活性
具有内在抗HIV活性的药物都不拮抗多替拉韦(使用棋盘格式法对与司他夫定、阿巴卡韦、依非韦伦、奈韦拉平、洛匹那韦、氨普纳韦、恩夫韦肽、马拉韦罗、阿德福韦和拉替拉韦联用进行体外评估) 。 此外 ， 无内在抗HIV活性的抗病毒药物(利巴韦林)对于多替拉韦的活性没有明显影响 。
4、人血清和血清蛋白的影响
体外研究显示 ， 在100％人血清环境中 ， 多替拉韦的IC50变化75倍(通过外推法) ， 在PBMC中 ，蛋白质调整的IC90 (PA- IC90)估计值为64ng/mL 。 在未接受过整合酶抑制剂治疗的受试者中 ， 多替拉韦50 mg单次给药的谷浓度为1.20 ug/mL, 因此是PA- IC90估计值的19倍 。
5、体外耐药
野生型HIV-1的分离株:在ⅢB病毒株传代的112天内没有观察到对多替拉韦高度耐药的病毒 ， 在保守性IN位点S153Y和S153F发生取代的传代耐药病毒群落中 ， 观察到的最大倍数变化(FC)为4.1倍 。 在第56天 ， 存在多替拉韦的情况下 ， 野生型HV- 1病毒株NL 432传代选择出E92Q (传 代群落病毒FC=3.1)和G193E (传代群落病毒FC=3.2)取代 。 在多替拉韦存在时 ， 其他野生型亚型B、C和A/G病毒的传代选择出R263K. G118R和S153T.对耐药株的抗HIV活性:逆转录酶抑制剂和整合酶抑制剂的耐药株:已证明多替拉韦对2种非核苷类(NN)-RTI耐药、3种核苷(N) - RTI耐药和2种PI耐药的HIV-1突变克隆(1个三倍体和1个六倍体)的效力与对野生型病毒株相当 。 对整合酶抑制剂耐药的HIV-1病毒株:通过野生型病毒NL-432的位点导向性诱变产生60种对整合酶抑制剂耐药的突变HIV- 1病毒(28个具有单取代 ， 32个具有2个或以上的取代) 。 在28种发生单取代的整合酶抑制剂耐药突变病毒中 ， 多替拉韦对27种 ， 包括T66A/I/K、E92Q/V、Y143C/H/R Q148H/K/R和N155H的抗HIV活性(敏感性)为FC<5 ，而拉替拉韦和艾维雷韦分别对17/28和11/21种病毒的FC<5 。 另外 ， 在具有2个或更多取代的32种对整合酶抑制剂耐药的病毒中 ， 多替拉韦对32种中的23种病毒株FC<5,而拉替拉韦对32种病毒株中的3种FC<5,艾维雷韦对25种病毒株中的2种FC<5 。


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