学术经纬|40年等待终成正果！大分子突破血脑屏障，科学家们取得重要进展( 二 )
而当突变的Fc片段与运铁蛋白受体发生结合后 ， 也就具备了被后者运输进大脑的潜力 。 如果再在这个Fc片段上连上大分子药物 ， 不就能让它们搭上便车 ， 进入大脑了吗？
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▲ 特殊的Fc片段 ， 能让生物大分子“搭便车” ， 进入大脑（图片来源：参考资料[1]）
为了检验这个想法的可行性 ， 科学家们将靶向BACE1的Fab片段与上文中提到的Fc片段连在一起 ， 做了测试 。 BACE1是参与β-淀粉样蛋白形成的一种酶 ， 人们认为抑制BACE1 ， 就能抑制β-淀粉样蛋白沉积的产生 。
在小鼠和猴子体内 ， 科学家们果然发现 ， 这些新设计的融合蛋白能够有效突破血脑屏障的阻碍 ， 并减少这些动物大脑里的β-淀粉样蛋白水平 。 该结果也对这一技术进行了概念上的验证 。
有望造福人类患者
人们曾希望用BACE1抑制剂来治疗阿尔茨海默病 ， 但多个临床试验却都以失败告终 。 因此第一项研究更像是一个概念验证 ， 临床上的应用相对不明 。 为了评估这一技术治疗人类患者的潜力 ， 科学家们开展了第二项研究 。 具体来看 ， 他们将一种叫做IDS的酶连接到了Fc片段上 ， 希望将它们送入大脑 ， 治疗因这种酶的缺乏引起的亨特综合征（Hunter Syndrome） 。
而小鼠实验的结果表明 ， 相比直接在血液里注射这种酶 ， 添加上Fc片段后 ， 能将大脑里的酶含量提高20倍！此外 ， 这些酶也能发挥生物活性 ， 有效减少大脑中其底物的水平 。 值得一提的是 ， 研究人员们在整个大脑内都观察到了这种酶的分布 ， 也从侧面支持了这种递送方法的潜力 。
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▲ Denali的科学家们计划在今年6月启动临床试验 ， 评估该技术在人类患者中的潜力（图片来源：Denali官方网站）
接下来 ， Denali公司期望用这种创新技术 ， 去治疗罹患亨特综合征的人类患者 。 按计划 ， 该临床试验将在今年6月开始招募 。 倘若临床试验取得成功 ， 无疑将在更多类似的疾病领域中得到应用 。
“（突破血脑屏障）曾经是一个非常令人沮丧的领域 。 但我认为在这两篇论文里 ， 他们打出了一个漂亮的本垒打 。 ” 班克斯教授点评道 。
总结
正如在第二篇论文中所说的那样 ， 这些数据彰显了这一技术帮助大分子药物突破血脑屏障的潜力 。 我们也期待这些临床前的好结果 ， 能够在人类患者中得到重复 ， 早日为许多大脑疾病带来新的治疗方案 。
本文题图来自Pixabay 。
参考资料：
[1] Julie C. Ullman et al., (2020), Brain delivery and activity of a lysosomal enzyme using a blood-brain barrier transport vehicle in mice, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aay1163
[2] Mihalis S. Kariolis et al., (2020), Brain delivery of therapeutic proteins using an Fc fragment blood-brain barrier transport vehicle in mice and monkeys, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aay1359
[3] Denali Therapeutics Announces Publication of Two New Papers Describing Its Blood-Brain Barrier Delivery Technology in Science Translational Medicine, Retrieved May 29, 2020, from https://denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=7566
[4] Denali Therapeutics unveils blood-brain barrier delivery system, Retrieved May 29, 2020, from https://cen.acs.org/biological-chemistry/neuroscience/Denali-Therapeutics-unveils-blood-brain/98/web/2020/05
[5] Denali unveils new way of crossing blood brain barrier as the big neuroscience bet enters its clinical years, Retrieved May 29, 2020, from https://endpts.com/denali-unveils-new-way-of-crossing-blood-brain-barrier-as-the-big-neuroscience-bets-enter-its-clinical-years/
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