医药巨头诺华投资抗纤维化药物，目标可能是新冠肺炎后市场( 二 )
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Pliant Therapeutics 研发管线
图片来源：Pliant Therapeutics 官网
而诺华 2020 年的这笔投资主要与 Pliant 的另一款药物 PLN-74809 有关 。 该药是靶向 αvβ1 和 αvβ6 的双重整合素抑制剂 ， 覆盖原发性胆汁性胆管炎 (PBC) 和特发性肺纤维化（IPF）两个适应症 。 Pliant 的研究者发现在 Mdr2-/-小鼠模型与 PBC/PSC(原发性硬化性胆管炎) 移植患者的肝组织中 ， 整合素 αvβ1 和 αvβ6 出现了显著的升高 ， 并伴随肝纤维化程度加深而进一步增加 。 在使用 PLN-74809 之后 ， 小鼠与患者肝切片病理显示肝组织胶原蛋白出现了显著的下降 [3] 。
在以肺纤维化为适应症的 1b 期临床试验当中 ， PLN-74809 在从健康志愿者收集的肺泡巨噬细胞中对 TGF-β活化的抑制程度可达 70% 。 此外 ， PLN-74809 的耐受性良好 ， 仅出现轻度不良事件 ， 没有与药物相关的不良事件 。 该药已进入 IIa 期临床 ， 并已在肺纤维化领域获得了 FDA 的孤儿药认证 [4] 。
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PLN-74809 IIa 期临床试验详情
来源：Clinicaltrials.gov
其实诺华在这个时间点布局 IPF 领域是一个比较耐人寻味的事情 。 尽管目前还不是十分的确定 ， 但医学研究中普遍认为肺纤维化的发生和恶化与化学物质、免疫、炎症等刺激有关 。 IPF 的病理特点有肺损伤和纤维化、上皮细胞损伤、弥漫性肺泡损伤等 [5] ， 一些研究者认为这种病理变化有可能证明了病毒是其中的一种病原体 [6] 。 病毒中 ， 疱疹病毒在内的一些病毒与 IPF 的发生发展展现出了极大的相关性 [7] 。
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特发性肺纤维化发生机制 [8]
今年所有人最关心的就是病毒了 ， 很多人会把新冠肺炎跟 17 年前的 SARS 相比较 。 一项 SARS 患者并发肺纤维化的研究中 ， 研究者对确诊的 44 例 SARS 患者进行影像学随访观察, 包括摄胸部 X 线及 CT 扫描检查 ， 结果发现 44 例 SARS 患者中,24 例在住院时期有不同程度的肺部纤维化改变 ， 其中 19 例重症病例中 15 例出现肺纤维化 [9] 。 一项针对香港 97 名康复中的 SARS 患者的为期一年的随访性研究表明 ， 与正常人群相比 ， 有 27.8％的 SARS 幸存者表现出肺功能下降和肺纤维化增加 [10] 。 另外同属于冠状病毒的 MERS-CoV 也被发现了相关情况 [11] 。
最近的尸检结果显示在肺纤维化程度上COVID-19 要轻于 SARS ， 因此它带来的影响可能较轻 ， 人的肺具有强大的修复功能 ， 轻症以及年轻人一段时间内有可能较好的吸收与恢复 。
但是对于上了年纪的重症患者 ， 这一点可能就要打问号了 。 因为随着年龄的增加 ， 人的细胞修复能力会减弱 。 重症会出现广泛的肺组织损伤 ， 尤其新冠肺炎病毒靶向 ACE2 ， 这一靶点在 II 型肺泡上皮细胞表达丰富 ， 病毒会攻击这些细胞 。 肺泡上皮损伤裸露出来的基底膜的纤维蛋白和胶原蛋白的沉积可能是未来肺纤维化发展的纤维化信号级联反应的部位 [12] 。 有研究表明 ， 肺泡上皮与成纤维细胞存在相互作用 ， 肺泡上皮的损伤能激发成纤维细胞的活化 ， 这些活化的成纤维细胞又会引起进一步肺泡上皮损伤从而形成恶性循环 [13] 。 这种恶性循环在一些研究中也被认为是 IPF 的发病机制的一种 [14] 。
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