「肿瘤君」Nature ：免疫耐药元凶被找到！PAK4 抑制剂可改善 PD-1 疗效
免疫检查点阻断疗法极大丰富了应对肿瘤的策略 ， 其中程序性死亡受体 1（PD-1）阻断治疗 ， 可以通过解除 PD-1/PD-L1 对抗肿瘤效应 T 细胞的抑制来使机体产生持续性的抗肿瘤效应【1】 。 不过遗憾的是 ， 这种免疫疗法只对一小部分患者有效 ， 对于预先没有免疫细胞浸润的癌症患者的治疗效果有限 。 肿瘤组织中特异性 T 细胞浸润减少有多种原因 ， 包括肿瘤细胞内抗原突变的减少 ， 抗原处理机制的改变 ， HLA 的缺失 ， IFN 信号通路的缺失等【2】 。 此外也有文献表明 ， 肿瘤细胞内的一些信号通路 ， 比如 MAPK,PI3K, 和 WNT 信号通路都可以减少 T 细胞的浸润【3】 。
【「肿瘤君」Nature ：免疫耐药元凶被找到！PAK4 抑制剂可改善 PD-1 疗效】通过研究这些信号通路引起免疫细胞浸润减少的机制 ， 发现通路中的可调控靶标 ， 或可增加肿瘤中 T 细胞的浸润 ， 增强对免疫疗法的响应 。
本文插图
（图源：官网截图）近日 ， 发表在 Nature Cancer 上的一项研究解释：为什么一些晚期癌症患者不响应 PD-1 阻断治疗的原因【4】 。 研究发现在对 PD-1 阻断治疗无反应的患者肿瘤组织中 ， PAK4 基因含量较高 。 在小鼠肿瘤模型中 ， PAK4 基因敲除或者药理学抑制 ， 都能改善对 PD-1 阻断治疗的响应 ， 提高抗肿瘤效应 。 缺乏免疫细胞浸润是主要耐药机制研究人员首先对接受过抗 PD-1 药物治疗的黑素瘤患者的活检组织进行 RNA 测序 。 结果发现 ， 对免疫治疗无反应的患者 ， 致癌基因 PAK4（全称为 p21-activated kinase 4）高表达 ， 且缺乏免疫细胞（T 细胞和树突状细胞）的浸润 。 而对治疗有反应的患者 ， 肿瘤组织里明显有更多的浸润性 T 细胞 ， CD8+T 细胞 ， 髓样树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞 ， 差异十分明显 。
本文插图
免疫治疗有反应与无反应患者的 T 细胞浸润差异（图源：参考文献 4）因此 ， 肿瘤内缺乏免疫细胞浸润是抗 PD-1 抗体的主要耐药机制 。 PAK4 过表达 ， 可能在抑制免疫治疗中发挥了作用 。 PAK4 抑制剂可改善抗 PD-1 药物的抗肿瘤反应为了验证 PAK4 的基因敲除或抑制能否增加肿瘤特异性 T 细胞在肿瘤组织中浸润的比例 ， 从而使得肿瘤对 PD-1 阻断治疗更敏感 。 研究人员利用 B16 鼠黑色素瘤肿瘤模型 ， 该肿瘤对 PD-1 阻断治疗无原发的响应 ， 而在 B16 中敲除 PAK4 基因 ， 则阻断 PD-1 治疗可产生抗肿瘤效应 。 同时这种抗肿瘤效应是依赖于 CD8 T 细胞的 ， CD8 T 细胞的消除使得 B16 PAK4 敲除肿瘤对 PD-1 阻断治疗的响应消失 。 KPT-9274 是目前临床试验中 PAK4 和 NAMPT 的抑制剂 ， 研究人员在 B16 小鼠肿瘤模型中发现 ， 和抗 PD-1 单独治疗或单独使用 KPT-9274 相比 ， 两者联用有更强的抗肿瘤效果 。 研究人员在恶性黑素瘤和结肠癌小鼠中 ， 分别设置了空白对照组（蓝色） ， 单独使用抗 PD-1 治疗组（红色） ， 单独使用 KPT-9274 治疗组（绿色） ， 联合使用 KPT-9274 与抗 PD-1（紫色） 。
本文插图
恶性黑素瘤组 ， 联合治疗抗癌疗效显著提高（图源：参考文献 4）结果显示 ， 治疗 12 天后 ， 联合治疗组的肿瘤体积显著减少 ， 表明 PAK4 抑制剂可改善抗 PD-1 药物的抗肿瘤反应 ， 二者在肿瘤治疗方面具有协同作用 。 除恶性黑素瘤外 ， 研究人员还在 18 种常见的癌症中观察到 PAK4 与 T 细胞浸润呈负相关 ， 包括对抗 PD-1 治疗耐药的癌症 ， 以及「癌中王」胰腺癌 。 因此 ， 这项研究的结果也可能扩展到不响应 PD-1 阻断治疗的其它肿瘤类型中 ， 我们拭目以待临床研究结果 。 替吉奥和卡培他滨的 9 大区别 ， 使用之前要分清血气和血常规的这 5 个坑 ， 你踩了么？高钾血症处理：钙剂首选氯化钙还是葡萄糖酸钙？直肠癌 R0 术后 CEA 升高 ， 升到多少提示复发？柳叶刀发布：全球 13% 的癌症源自「感染」 ， 这些症状在中国更常见
推荐阅读
- 山药■中医学者：用药食同源提升免疫力，才是懂健康
- 肿瘤@体检意外发现肺部小结节，需要如何处理？
- 「手术两百年」兰州市肿瘤中心微创手术步入“4K时代”
- 「健康直通车」新型抗癌疫苗初步显效——单个部位接种，全身肿瘤消退
- 汗管瘤是个啥东西有靠谱的解释么
- 对于晚期的肿瘤患者，医院该不该建议家属继续保守治疗
- #欧佳养生#吃得越多癌细胞越兴奋，很多人还在吃，肿瘤的“美食”来了
- 【健康美诗】最好去检查一下，癌症可能已经找上你，免疫力出现一个信号的时候
- 灰霾对肿瘤有怎么样的影响
- 「媛媛的美味轩」一年四季都有，营养丰富，能增强身体免疫力的6种蔬菜，记得收藏