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以代谢酶和代谢产物为核心的代谢网络是细胞生命活动的物质和能量基础，肿瘤细胞的癌变过程往往伴随着分子水平的代谢重塑 。例如，代谢酶基因的突变或其表达水平的改变会导致细胞内代谢物含量的显著变化，这种“经典”的代谢重排现象可在肿瘤进展中发挥关键作用 。此外，近年来一系列研究发现，一些代谢酶和代谢产物可以通过“非规范”的兼职功能，在另一个层面调控肿瘤的发生和发展 。
2021年9月16日，美国宾夕法尼亚大学的M. Celeste Simon教授和中山大学中山医学院的潘朝云副教授发表了一篇题为《代谢酶和代谢物在分子细胞癌症中的兼职作用》的综述文章 。本文从多种代谢途径出发，综述了代谢酶和代谢产物的非经典功能及其对肿瘤细胞的多重调控机制，并探讨了针对这些非经典功能的抗肿瘤治疗所面临的机遇和挑战 。

01
糖酵解和糖异生等糖代谢途径 。
糖代谢与细胞的能量利用、生物合成和氧化还原能力密切相关，是最重要的代谢途径之一 。糖酵解发生在细胞质中，是葡萄糖最重要的分解代谢途径 。以己糖激酶/HK催化的葡萄糖-6-磷酸/g-6-p为起点，通过多步催化反应生成一系列代谢中间产物和ATP 。HK2在多种肿瘤细胞中过表达 。HK2除了具有分解葡萄糖的经典代谢功能外，还能直接结合线粒体外膜的电压依赖性阴离子通道蛋白(VDAC)，抑制线粒体释放细胞色素c(cytochrome c)，从而抑制细胞凋亡[1] 。缺氧条件下，HK2可与TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子(TIGAR)结合形成复合物，激活TIGAR的磷酸酶活性，促进NADPH生成，从而调节线粒体的ROS水平和肿瘤细胞的存活[2] 。HK2还可以结合并抑制mTORC1，在葡萄糖缺乏的情况下促进细胞的保护性自噬[3] 。另一种糖酵解酶磷酸甘油酸激酶1 (PGK1)在细胞质和细胞核中广泛表达，但当ERK被激活时，PGK1可以转座到线粒体中发挥非经典功能[4，5] 。线粒体中的PGK1可以磷酸化丙酮酸脱氢酶激酶1 (PDK1)的T338，从而抑制丙酮酸进入TCA循环[5]；而细胞核中的PGK1可以结合CDC7，从而调节细胞周期[4] 。在SMAD4阴性的胰腺癌细胞中，定位于细胞质的PGK1主要参与糖酵解，促进细胞增殖 。然而，细胞核中的PGK1起转录调节作用，抑制E- cadherin的表达，从而促进胰腺癌的转移[6] 。据报道，丙酮酸激酶的M2亚型(丙酮酸激酶同功酶2/pkm2)具有蛋白激酶的非经典活性，可磷酸化组蛋白H3、STAT3、MLC2和BUB3等多种蛋白底物[7-11]，也可结合β-连环蛋白作为转录调节因子 。在氧化应激的压力下，PKM2可以进入线粒体磷酸化BCL2，促进其稳定性，抑制细胞凋亡糖异生是将前体代谢物如乳酸、丙酮酸和甘油转化为葡萄糖的过程 。其中，果糖-1，6-二磷酸酶1/2 (FBP1/2)催化果糖-1，6-二磷酸(果糖-1，6-二磷酸/F-1，6-BP)生成果糖-6-磷酸(frc)，发现FBP1的表达在多种肿瘤中显著降低，如肾癌和肝癌 。FBP1是糖酵解中的关键酶1(磷酸果糖激酶/PFK1 (PFK1))的反向酶，可通过抑制Warburg效应发挥抗肿瘤作用 。P1在肿瘤发生阶段起重要作用，其机制是与多聚蛋白EZH2形成复合物，抑制EZH2的转录调控活性，从而促进癌症的发生 。因此，FBP1在肿瘤组织中的普遍下调加速了肝癌和肾癌的发生磷酸戊糖途径(/PPP)是葡萄糖分解代谢的一个重要分支，主要产生NADPH和5-磷酸核糖(Ru-5-P) 。NADPH可与3(组蛋白脱乙酰酶3/HDAC3)相互作用，阻断其与辅因子的结合，从而抑制其活性TCA循环和脂质代谢途径；NADPH可竞争性结合NADPH氧化酶4(NADPH氧化酶4/NOX4)，使细胞内氧化压力处于较低水平，从而增强肿瘤细胞的化疗耐药性 。Ru-5-P可通过非经典作用抑制AMP活化蛋白激酶/AMPK的活性，促进脂肪合成和肿瘤细胞增殖进入线粒体的丙酮酸可代谢为乙酰辅酶a，再与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，从而开始TCA循环 。细胞质中的柠檬酸可以再次分解产生乙酰辅酶a用于脂肪酸合成 。异柠檬酸脱氢酶/IDH)是TCA循环中的关键代谢酶之一 。IDH有三种亚型 。NAD或NADP可作为辅酶催化异柠檬酸在细胞质或线粒体中产生α-酮戊二酸(α-酮戊二酸/α-KG) 。IDH1/2的突变广泛存在于胶质瘤和急性髓系白血病/AML细胞中，导致细胞中α-KG含量降低，并产生一种新的代谢产物D-2-羟基戊二酸(D-2-羟基戊二酸/D-2HG) 。D-2HG在结构上与α-KG相似，能竞争性结合各种α-KG依赖性蛋白酶，如TET和JMJC家族蛋白 。因此，IDH突变可通过D-2HG显著抑制这些酶的活性，引起DNA和组蛋白的异常甲基化，进而促进肿瘤进展[27，28]；D-2HG还能竞争性抑制1/2的支链氨基酸转氨酶，使胶质瘤细胞更加依赖谷氨酰胺代谢，从而对谷氨酰胺抑制剂更加敏感03；D-2HG还可以通过竞争性抑制FTO，增强AML细胞的整体RNA m6A修饰水平，降低MYC/CEBPA mRNA的稳定性，抑制磷酸果糖激酶和乳酸脱氢酶的表达，从而抑制AML的恶性进展 。而同期的另一项研究表明，D-2HG可抑制造血细胞的分化，促进AML的发生氨基酸相关代谢途径 。这表明D-2HG在AML的发生发展中起着不同的作用 。。PPP途径的中间产物γ-6-磷酸葡萄糖酸内酯/γ-6-PGL可以结合SRC，促进PP2A的磷酸化，最终激活AMPK。因此，PPP途径中不同的代谢酶和代谢产物可以动态调节AMPK信号 。。FBP1还能结合并促进NOTCH1的泛素化和蛋白酶体降解，抑制乳腺肿瘤的发生 。此外，还发现肾细胞中部分FBP1可以成核，直接与缺氧诱导因子/HIF结合并抑制其转录活性，从而阻断糖酵解和细胞增殖随着食品工业化的普及和发展，蔗糖或其他浓缩糖浆被广泛应用于加工食品中 。这些糖可以被消化和吸收，产生果糖和其他非葡萄糖单糖 。当摄入大量果糖时，小肠不能完全吸收，但部分果糖会被肠道微生物代谢形成乙酸盐，进一步转化为A(用于脂质合成的乙酰辅酶a与2-HG相似，延胡索酸和琥珀酸可以竞争性抑制α-KG依赖性蛋白酶 。如富马酸可抑制TET的酶活性，导致mir-200ba429的高甲基化，促进肿瘤细胞的上皮间质转化和肿瘤转移；富马酸或琥珀酸还能竞争性抑制去甲基化酶KDM4A/B，抑制DNA的同源重组和修复过程，导致基因组不稳定 。此外，DNA损伤可以诱导延胡索酸水合酶(FH)成核，通过抑制KDM2B促进非同源末端连接(NHEJ)型的DNA修复[33，34] 。) 。进入肝脏的果糖可被酮糖激酶/KHK催化生成果糖-1-磷酸/f-1-p，后者在B(alsolase B/ALDOB)的作用下可生成二羟丙酮磷酸/DHAP和甘油醛 。据报道，KHK和奥尔多布都有非经典函数 。软骨素-4-硫酸酯/CHSA是另一种可以通过饮食补充的碳水化合物，它被广泛用于改善软骨的健康 。CHSA可促进CK2和PTEN的相互作用，抑制PTEN并激活AKT信号，促进BRAF V600E突变黑色素瘤的恶性进展 。；但在肝细胞中，FBP1的缺失会引起er应激，促使HMGB1释放到微环境中，导致邻近肝星状细胞出现衰老相关的分泌表型，最终加速肿瘤的发生发展 。除上述功能外，FBP1还可通过抑制NK细胞活化参与肿瘤免疫反应的调节02 。值得注意的是，FBP2和FBP1具有不同的组织表达特异性，但具有相似的抗癌作用 。在软组织肉瘤中，FBP2通过经典代谢作用抑制“沃尔伯格效应”，通过非经典作用抑制c-Myc依赖的线粒体转录因子A，导致线粒体生物合成和呼吸活性下降 。。但值得注意的是，有研究小组尝试了以磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)为磷酸供体的激酶活性实验，发现PKM2不能磷酸化蛋白底物 。因此，PKM2能否作为真正的“蛋白激酶”在学术界仍有争议，需要在不同的实验体系中仔细证实(尤其是PKM1和M2 (PKM1/2)研究的戏剧性逆转和对Warburg效应的反思) 。


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