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真正有效的细胞免疫疗法来了！ 免疫细胞疗法

细胞免疫疗法(真正有效的细胞免疫疗法来了！)
2016年魏则西事件让肿瘤的免疫细胞治疗一度停滞，将肿瘤免疫治疗的权力交给了PD-1等免疫检查点 。只有CAR-T还能靠血瘤占据一席之地 。
但是这两年肿瘤的免疫细胞治疗真的有了突破，开始攻克实体瘤 。他们的目标是那些PD-1治疗无效的患者 。
最近，美国H.Lee Moffitt癌症中心的Benjamin C. Creelan团队用肿瘤相关淋巴细胞(TIL)治疗了20名对PD-1单克隆抗体治疗无反应的非小细胞肺癌患者 。在3名可评估的患者中，11名肿瘤负荷减轻，3名确认治疗有效，2名完全缓解并持续至少1.5年 。这也是肺癌首次出现TIL疗法 。

近年来，PD-1抑制剂彻底改变了肿瘤的治疗 。尤其在肺癌领域，PD-1抑制剂的使用对于缺乏特异性突变、无靶向药物的非小细胞肺癌是首选 。
【真正有效的细胞免疫疗法来了！ 免疫细胞疗法】
而PD-1抑制剂虽然治疗效果好，很多患者长期受益，但有效率不高 。即使在PD-L1表达> 50%的患者中，60%的治疗是无效的[2] 。这些病人急需更好的治疗 。
在PD-1的治疗中，PD-1抗体进入患者体内使免疫系统失活，患者体内针对癌细胞的肿瘤特异性T细胞才真正起到抗癌作用 。事实上，在很多肿瘤中，已经浸润了很多肿瘤特异性T细胞，只是被肿瘤的免疫抑制微环境所抑制 。除了用PD-1抗体激活这些T细胞，我们还可以将它们取出体外，进行扩增培养，使它们摆脱免疫抑制的微环境，恢复活性 。这是TIL疗法 。
与CAR-T等其他细胞疗法相比，TIL中使用的肿瘤相关淋巴细胞是多个克隆的混合物，会有针对不同肿瘤抗原的各种T细胞 。由于肿瘤抗原表达不足，TIL疗法不太可能对药物产生耐药性[3] 。迄今为止，TIL疗法一直用于治疗PD-1无效的黑色素瘤[4] 。
肿瘤中的各种淋巴细胞
本次试验共招募了20名非小细胞肺癌(NSCLC)患者 。年龄中位数为54岁，其中一半人吸烟 。8名患者表达0% PD-L1，6名患者表达超过50%，4名患者有EGFR突变 。
研究人员从每个病人身上切下一个肿瘤样本，用来培养TIL细胞 。在TIL细胞培养的同时，患者接受了至少4个周期的PD-1单克隆抗体治疗 。最终有1例患者对PD-1单克隆抗体产生持续反应，继续使用PD-1单克隆抗体 。3名患者因其他原因退出试验，16名患者接受了TIL治疗 。
在TIL的治疗中，每个患者都要先接受化疗，清除体内的淋巴细胞，为TIL细胞腾出空间，使其在体内定植和繁殖，更好地杀死肿瘤 。然后，输注TIL细胞和活化的TIL细胞的细胞因子IL-2 。
在输注TIL细胞后1个月的首次CT检查中，11例患者肿瘤消退，肿瘤病灶的中位直径减小了35.5% 。在可评估疗效的3名患者中，6名患者得到了有效治疗:
2人完全缓解，持续至少1.5年；
2人部分缓解，但随后出现新的脑转移灶；
2例获得部分缓解，临床缓解持续6~17个月 。
另外，1例患者肿瘤体积增大，但活检显示有纤维组织，但未发现肿瘤细胞 。该患者也保持了1.5年没有肿瘤相关症状 。
6例患者的治疗效果
安全性方面，治疗中的主要不良反应为淋巴细胞减少、贫血、血小板减少、低白蛋白血症等血液副作用，多与化疗、IL-2输注有关 。
两名患者在治疗过程中死亡，研究人员分析，他们的死亡与自身肿瘤导致的身体状况恶化有关，以及治疗过程中淋巴清除和IL-2的化疗导致的生理应激有关 。在目前的TIL治疗中，淋巴化疗和IL-2输注是确保TIL细胞能够植入和扩增所必需的，这也成为限制TIL治疗应用的主要原因 。
在未来的研究中，可能需要开发更好的TIL治疗方法，以减少淋巴清除和IL-2输注的需要，使更多的患者能够耐受TIL治疗 。
参考资料:
[1].王志军，等.肿瘤浸润淋巴细胞治疗抗PD-1耐药转移性肺癌的临床研究[J].中国肿瘤防治杂志，2002 .自然医学杂志，2021: 1-9 。
[2].Man J，MillicanJ，Mulvey A，等. PD-1阻断与化疗在PD-L1亚组关键时间点的反应率和生存率:转移性非小细胞肺癌的荟萃分析[J].JNCI癌症谱，2021，5(3): pkab012 。
[3].王晓萍，王晓萍，等.自体过继性T细胞治疗中个体化新抗原/T细胞对的识别和选择[J].中国免疫杂志，2002 .肿瘤免疫学，2021，10(1): 1869389 。
[4].https://www . io vance . com/WP-content/uploads/io vance _ SMR 2019 _ Poster _ 2019 11 20 . pdf


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