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基因治疗|首款国产产品进入临床，你是否已经错过了这个大风口？

基因治疗基因编辑技术基因编辑地中海贫血

【基因治疗|首款国产产品进入临床，你是否已经错过了这个大风口？】基因治疗产业的发展 ， 在基因编辑技术出现之后 ， 以技术特点的不同 ， 分为了较为鲜明的两派 。 一派以已经比较成熟的AAV等病毒递送技术为基础 ， 将患者缺失或有功能问题的基因回补（以下简称为基因治疗）；另一派则以使用CRISPR基因编辑 ， 直接对患者部分细胞的基因组进行修复（以下简称为基因编辑治疗） 。
基因治疗领域最近有些不太平 ， 全球头部企业Bluebird Bio由于参与LentiGlobin一期临床试验的镰刀状细胞贫血症（SCD）患者发生急性髓细胞白血病（AML）和骨髓细胞异常增生症（MDS） ， 而不得不叫停这一药物的1/2期（HGB-206）和3期（HGB-210）临床研究 。 同时此前获批的Zynteglo ， 由于使用的是LentiGlobin同款的慢病毒载体 ， 也因为潜在的安全性问题而暂停销售 。
2021年开年 ， 国内的基因编辑领域迎来了新的里程碑事件 。 2021年1月18日 ， 首款基因编辑治疗产品 ， 博雅辑因治疗“输血依赖型β地中海贫血”的产品ET-01 ， 正式获批临床 。 这一注册临床试验的获批 ， 代表着国内的基因编辑领域的发展又进了一步 。
在临床领域 ， 2020年7月 ， 邦耀生物则公布 ， 2例接受其基因编辑治疗的重度β地中海贫血患者已治愈出院 。 这一事件则代表了国内基因编辑治疗在临床研究方面的突破性成果 。
在科研层面上 ， 更有诸多基因编辑领域的“探路者”步入产业领域 ， 典型的如黄军就博士参与创立的瑞风生物 ， 正逐步成为基因编辑治疗领域的一股新势力 。
得益于大量基础研究的跟进和高效产业转化机制的建立 ， 基因编辑技术成为一级市场上最炙手可热的赛道之一 。 此番基因治疗的一时折戟 ， 也帮助基因编辑治疗吸引了更多的关注 。
然而在兴奋之余 ， 我们也看到这个产业暴露的一些“弱点” 。 目前进展最快的产品似乎都瞄准了地中海贫血这一全世界范围最常见的遗传病适应症 。 随着越来越多的高端人才进入这一新兴赛道开始自己的创业之旅 ， 一个很现实的问题已经摆在了眼前 。 地中海贫血真的挤得下这么多企业同台竞技么？
拿下诺奖的CRISPR/Cas9 ， 如何成为基因治疗宠儿？
基因治疗产业在近几年已经取得了不少成绩 ， 有多款产品在国外获批 ， 典型的比如Spark Therapeutics的先天性黑蒙药物Luxturna ， Bluebird的β地中海贫血产品ZYNTEGLO等 。
国内在基因治疗领域的发展相对较国外慢一点 ， 很多治疗领域在国内才刚刚进入注册临床试验 。 比如在眼科基因治疗领域 ， 头部企业纽福斯申报的NR082临床试验申请 ， 在1月20日 ， 刚刚获得CDE受理 。 相较国外已经有产品获批 ， 确实存在一定的差距 。 当然基因治疗作为一个已经相对发展成熟的产业 ， 其在国内的发展空间毋庸置疑 ， 只是后来者“基因编辑”在国内的进展上 ， 已经逐步逼近了基因治疗 。
基因编辑治疗主要使用的CRISPR基因编辑技术 ， 刚刚获得了2020年诺贝尔化学奖 ， 从2013年开始就已经吸引了太多眼球 。 Jennifer Doudna与张锋之间的专利争夺如今已经告一段落 ， 几位先驱者成立的企业近几年在产业转化上开始有大量产出 。 比如2018年12月 ， 以张锋等作为科学创始人的Editas Medicine成功拿下CRISPR基因编辑技术的首个体内疗法注册临床实验批件；而CRISPR Therapeutics ， 则在2020年12月宣布了其CTX001在早期临床试验中的研究成果 ， 所有7例输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者在接受CTX001治疗后 ， 在最近一次随访时均不依赖输血 ， 3例严重镰刀型细胞贫血病（SCD）患者在接受CTX001治疗后 ， 均无血管闭塞危象（VOCs） 。
如果从发展前景上看 ， 基因编辑技术的应用范围更加广阔 ， 虽然目前的产业转化还集中在单基因遗传病方面 ， 但是技术的基础原理 ， 有能力解决更多的复杂疾病类型 。
随着基因治疗领域的好消息频出 ， 国内资本已经关注到了这一已经在全球范围内火了很久的赛道 。 近几年的资本热度持续攀升 。
基因治疗|首款国产产品进入临床，你是否已经错过了这个大风口？
文章插图
2020年获得融资的基因编辑相关企业
无论是基因治疗领域 ， 还是基因编辑治疗领域 ， 2020年都收获了大量融资 。 博雅辑因、邦耀生物、瑞风生物、纽福斯等都单轮达亿元级 ， 博雅辑因甚至在最新的B轮融资中获得了多家知名投资机构给出的4.5亿元投资 。 对于一个刚刚进入临床阶段的产业来说 ， 这样的投资金额无疑是资本层面的巨大支持 。
除了直接针对基因治疗产业的投资之外 ， 近两年基因治疗相关的CDMO产业也异常发达 。 2020年 ， 和元生物和派真生物都完成了多轮融资 ， 其他国内的CRO/CDMO头部企业 ， 如药明康德、康龙化成、博腾股份、昭衍新药等 ， 在这基因治疗方向上 ， 也逐渐构建了自己的服务能力 。
这一产业的快速增长 ， 可能更多的得益于国内细胞治疗产品的快速发展 。 但是对于基因治疗产业来说肯定是巨大的利好 ， 产品研发和生产方面的需求 ， 都能有相应的承接方满足 ， 显然能侧面加速基因治疗产品的研发效率 。
政策开闸 ， 首款国产产品获批临床
让我们把视角再转回国内市场 。 基因编辑技术作为基因治疗在近些年来逐渐发展成熟的一大重要分支 ， 由于其技术尚未经过充足的临床数据检验 ， 在临床试验开展方面有诸多顾虑 。 反过来 ， 如果只因为顾虑就不开展临床试验 ， 那么技术的有效性和安全性就永远无法获得验证 。 这两个相反的方面似乎形成了一个悖论 ， 而能够打破这个悖论的 ， 只有政策上的突破性创新 。
于是我们看到 ， 在2020年9月颁布的《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》中 ， 对CRISPR-Cas9的相关监管提出了专门的要求 。
政策摘录：对于crisp-cas9等编辑工具相关的基因治疗的产品 ， 由于当前的认知和检测手段较为有限 ， 研究应对此类产品进行更全面的安全性评估信息 ， 包括编辑系统的选择 ， 序列设计等上游构建的安全考虑 ， 潜在脱靶位点的评估和检测数据的确认 ， 编辑技术对细胞促瘤/成瘤的筛选风险、编辑系统组分的免疫原性等 ， 应对潜在的风险建立相应的安全控制策略和检测方法 。
对于此前一直无法可依的行业 ， 这一政策的出台为企业后续的注册申报 ， 提供了关键性的指导意见 。 国内应用基因编辑技术的基因治疗产品 ， 将逐步在监管体系下 ， 开展商业化探索 。 在这个《征求意见稿》公布后不久 ， 第一家“吃螃蟹”的企业就开始向注册临床试验发起冲击 ， 也就是我们文首提到的博雅辑因 。
2021年1月18日 ， 首款以基因编辑治疗产品 ， 博雅辑因治疗“输血依赖型β地中海贫血”的产品ET-01 ， 正式获批临床 。 “我们经常开玩笑说我们是在一边开飞机 ， 一边在造飞机 。 ”博雅辑因CEO魏东博士在与动脉网的对话中打趣到 。
魏东接着话题与我们聊了一些注册申报的事情：“国家药监局对于基因编辑领域的理解程度非常深刻 。 在我们与CDE沟通的过程中 ， 能够感受到他们最关注的事情主要是两个 ， 一是产品的质量 ， 二是产品的安全性 。 这点与我们的预期基本一致 。 ”
2018年魏东回国起 ， 博雅辑因就开始筹备自己的IND之路 ， 当时全球都还没有一款CRISPR基因编辑治疗的产品进入注册临床阶段 。 在产品的研发过程中 ， 最关键的问题便是产品生产和质控 。 造血干细胞是种非常敏感的细胞 ， 比体细胞要敏感的多 。 要在顺利编辑造血干细胞基因组的同时 ， 保证造血干细胞的干性不受到影响 ， 对于GMP体系的建立 ， 挑战非常大 。
“我们其实是有细胞治疗和基因治疗两个方面 ， 所以两边的GMP流程管控其实有一个互相借鉴的作用 。 另外对于整个流程中原材料的质控 ， 产品生产过程中每一步变化该怎么去测试 ， 该用什么样的方法和数据来表明它的变化和对质量和安全性的影响 ， 与CDE的沟通和交流给我们非常大的启发和帮助 。 ”魏东说 。
在方法的选择上 ， 博雅辑因的ET-01选择的方法是电转系统 。 AAV（腺相关病毒）或LNP（脂质纳米颗粒）载体在近几年的生物技术领域很流行 ， 在体外细胞疗法产业化角度上成熟而安全有效的的递送方式 ， 是电转系统 。
“电转系统现在是比较常用的ex Vivo递送方法 。 从发展成熟度上 ， 使用电转的产品相对会进展快一些 。 跑在前面的一些基因编辑产品都是基于电转技术 。 ”瑞风生物CEO梁峻彬告诉我们 。
临床进展颇多 ， 已有患者成功出院
虽然博雅辑因的注册临床批件才刚刚拿到 ， 但是国内已经有一些企业和研究机构 ， 开展了研究者发起的临床试验（IIT） 。 这些IIT的研究成果也在最近几年逐步披露 ， 成果喜人 。
比如在2019年 ， 北大邓宏魁研究组与合作者们在NEJM上发文 ， 利用基因编辑技术 ， 在人成体造血干细胞上进行CCR5基因编辑 。 接受治疗的艾滋病和急性淋巴细胞白血病患者 ， 急性淋巴白血病达到形态上的完全缓解 ， 病人的T细胞呈现一定程度上对HIV病毒的抵抗能力 ， 且未发现脱靶效应和副作用 。
2020年 ， 华西医院胸部肿瘤科卢铀教授团队在《Nature Medicine 》上发文 ， 报道了使用CRISPR/Cas9技术编辑非小细胞肺癌患者T细胞PD-1基因的相关临床试验结果 。 12名最终接受治疗的患者中 ， 中位无进展生存期为7.7周 ， 中位总生存期为42.6周 。 所有与治疗相关的不良事件均为1/2级 ， 且二代测序证实脱靶事件的中位突变频率为仅为0.05％ 。
说到临床成果 ， 我们就不得不提到另一家在国内基因编辑领域的领军企业--邦耀生物 。 2020年邦耀生物在基因编辑技术的临床应用上取得了巨大突破 ， 根据报道 ， 2例接受邦耀生物基因编辑治疗的重度β地中海贫血患者已治愈出院 。 截至日前 ， 这2例患者摆脱输血依赖时间已超过9个月 ， 患者总血红蛋白均已达到正常范围 ， 目前正处于跟踪随访阶段 。 这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地中海贫血 ， 也是全世界首次通过CRISPR基因编辑技术治疗β0/β0型重度地贫的成功案例 。
邦耀生物联合创始人吴宇轩博士 ， 为邦耀生物的基因编辑与造血干细胞技术平台奠定了基础 。 邦耀生物CEO席在喜告诉动脉网：“邦耀目前进展最快的第一个针对地贫的基因药物 ， 就是基于吴宇轩教授在美国哈佛大学医学院附属的波士顿儿童医院进行的相关研究和专利 ， 我们后续还布局了多个基因治疗产品的管线 。 ”
席在喜接着说：“另外我们在UCART临床也取得了重大的突破 。 如使用我们的基因编辑技术 ， 可以把CAR（嵌合抗原受体）精确地整合到我们想要的位置上 ， 效果更好、安全性和成本上优势明显 ， 相当于传统慢病毒载体CAR-T的升级版本 。
邦耀生物的第一个CAR-T产品 ， 在不使用病毒载体的情况下 ， 将CAR序列定点整合到PD-1位点上 ， 在表达CAR的同时 ， 抑制PD-1的表达 ， 使得最终生产出的T细胞具有CAR-T+PD-1抑制剂的效果 。 已开展的非病毒PD-1定点整合型CART治疗非霍奇金淋巴瘤的临床试验 ， 目前有4例在治疗后1个月即达到了完全缓解（CR） ， 同时安全性较好 ， 未产生任何2级以上的细胞因子风暴 。 该试验的相关研究成果后续将在国际顶尖杂志上进行发表 。
科研“探路者”步入产业领域
一系列成果的发表实际上代表着国内的基因编辑产业正发展的如火如荼 ， 甚至隐隐有追上全球脚步的趋势 。 我们本想以“弯道超车”为题来表达这一发展方向 ， 但是在几位基因编辑行业的大佬眼中 ， 用“并驾齐驱”这个词可能更加恰当 ， 尤其是在基因编辑技术的基础研究上 。
国外的研究开始时间当然比国内要早 ， 诺奖得主Jennifer Doudna、伯德研究所张锋博士、基因编辑泰斗George Church之间的专利之争仿佛就发生在昨天 。
CRISPR/Cas9技术兴起的时间 ， 刚好赶上了国内科研加速发展的热潮 。 因此这一技术一经发表 ， 国内的基础研究就迅速向这一前景广阔的领域疾奔 ， 并且从目前已经发布的研究成果上看 ， 某些方面已经与美国不相上下 。
在基础的编辑手段方面 ， 中科院神经所的杨辉博士2017年发表于《Nature》上的一篇论文发现 ， 经过CRISPR编辑的两只小鼠内出现了不少预料外的基因突变 ， 并由此引发了一场关于CRISPR潜在脱靶性的大讨论；随后杨辉课题组又在《Science》上发文 ， 自主设计了一种新的脱靶检测方法 ， 发现了当时普遍认为安全性较高的BE3（Base Editor 3）单碱基编辑方法会造成大量的脱靶情况 。
而早在2015年 ， 中山大学黄军就团队就在世界上首次应用CRISPR基因编辑技术对地贫治疗的转化可行性进行了开创性探索 ， 并因此登上了Nature杂志当年评选的影响全球的十大科学人物 ， 2017年 ， 首先证明了利用单碱基编辑器完美修复地贫点突变的策略 。 此外值得一提的是 ， 去年黄军就团队在小鼠上针对PCSK9进行单碱基编辑成功实现了降脂治疗效果 ， 这与刚刚在《Molecular Therapy》公布的猴子基因编辑降胆固醇长期数据这一报道再次让该技术在心血管治疗的临床应用前景受到关注 ， 后者由基因治疗先驱宾夕法尼亚大学教授James M Wilson开发 。
杨辉与黄军就 ， 两位基因编辑领域的中国“探路者” ， 如今都开始投身产业 ， 将自己多年来的研究积累 ， 向产业方向转化 。 杨辉博士创立的辉大基因已经在基因编辑领域小有名气 ， 2019年底还完成了1亿元人民币的A轮融资 。 而黄军就博士参与创立的瑞风生物则起步稍晚 ， 但也在2020年底完成了亿人民币的A轮融资 。
瑞风生物的创始人除了黄军就博士之外 ， 还有已经从事基因领域多年的梁峻彬博士 。 梁峻彬曾任职于中科院广东省微生物研究所和深圳华大基因 。 作为连续创业者 ， 梁峻彬曾联合创办安诺优达基因科技 ， 如今进入基因编辑领域 ， 其实是梁峻彬的再创业 ， 从对基因的“读”过渡到“改” 。
“基因行业最底层的技术逻辑 ， 就是核心分子生物学工具的发现、开发和迭代 ， 本质上都是对人最根本的遗传密码的理解和应用 。 我们当时做基因检测的时候 ， 会经常被问到一个问题 ， 就是‘检测发现问题之后 ， 你能解决么？’ 。 而对于染色体异常和遗传病 ， 我们当时只能非常遗憾地回答说不能 。 CRISPR技术的出现改写了这一答案 。 ”梁峻彬说 。
2019年 ， 梁峻彬和黄军就强强联手 ， 创立了瑞风生物 ， 一家以基因编辑为核心技术的药物创新企业 。 瑞风生物立足于基因编辑技术 ， 涉足血液系统、眼科和其它系统 ， 尤其在地中海贫血、眼科遗传病等疾病方向积累了开创性成果 。
瑞风生物正在研发的产品 ， 既包括了ex Vivo的治疗方案 ， 也包括了in Vivo的药物 。
in Vivo的药物 ， 就是将装载了基因编辑系统的载体直接局部注射或回输人体进行治疗 。 “比如眼睛 ， 它承担人类很核心的视觉功能 ， 但很多眼科疾病无药可治 ， 其特殊性是非常适合基因编辑疗法的 ， 作为免疫豁免区 ， 器官体积小 ， 给药剂量小等 。 眼科是我们在in Vivo方面的一个重要方向 。 ”梁峻彬说 。
ex Vivo的治疗方案 ， 先获取患者细胞在体外处理 ， 完成基因编辑后回输患者体内 。 目前使用电转系统的多款产品 ， 如前文提到的博雅辑因和邦耀生物推出的地贫产品 ， 都是ex Vivo的治疗方案 。 作为进展最快的适应症 ， 三家代表性企业目前都正在全力推动该产品的进度 。
仅这样看来 ， 国内的基因编辑产业似乎略显拥挤 ， 适应症在地贫领域扎堆 。 但几位大佬又一次纠正了我们的认知 ， 地贫市场只是看似拥挤 ， 实际上空间还很大 。
“像美国的三家头部基因编辑公司和两家慢病毒类的修饰造血干细胞的基因治疗公司 ， 他们最先的适应症也都是地中海贫血和镰刀贫血病 。 所以姑且不要说有多少家公司会去做 ， 在我们看来 ， 即使发生了竞争 ， 最终受惠的一定是地贫患者 。 ”魏东说 。
根据2016年的相关统计 ， 我国中型和重型地贫患者有30万人之多 ， 地贫基因携带者超过3000万人 ， 集中在华南地区 。 基于巨大的患者基础 ， 国内对于地贫治疗方案的需求旺盛 ， 并且大量的患者有利于地贫临床试验的开展 。 因此在如此巨大的患者人数面前 ， 国内的地贫赛道 ， 还远谈不上拥挤 。
梁峻彬则从另一个角度讨论了地贫市场的现状：“现在的地贫产品都是自体回输型 ， 而不是off-the-shelf 。 整个治疗过程需要医院和患者密切配合 ， 患者从进入到移植仓 ， 到完成整个清髓、回输等过程 ， 要一个月上下 。 这就意味着实际能够同时接受治疗的患者数量受到医院硬件限制 。 ”
未来趋势：加速前行
因此总结来看 ， 基因编辑技术在经过几年的发展之后终于来到了自己的新爆发点 。
基于目前的现状和国内优势 ， 我们可以大胆预测基因编辑产业接下来的几大发展方向 。
1、科研成果频出 ， 产业转化加速
CRISPR/Cas9的出现刚好是国内科研行业发展的黄金年代 。 国内在基因编辑技术的研究上 ， 无论是基础研究（如刘明耀博士、李大力博士、杨辉博士等的技术突破）、体内实验（黄军就博士的转化探索） ， 还是临床试验（多项研究者发起的临床试验已经发布结果） ， 都与国外齐头并进 。
如今已经积累了大量科研成果的基因编辑赛道 ， 下一步的重点必然是产业转化 。 一些意识敏锐的科学家已经在产业转化上迈开了步伐 ， 比如瑞风生物和辉大基因 。 像这样科学家深度参与创业的企业 ， 很可能在近两年大量涌现 。
2、政策开闸 ， 资本热度继续上涨
2020年的征求意见稿成为了基因编辑领域的发令枪 ， 在博雅辑因顺利通过IND之后 ， 基因编辑赛道的其他头部企业也将逐步进入注册临床试验阶段 ， 国内大患者基数的优势也将在此时集中体现 。 开展注册临床会需要大量的资金支持 ， 因此基因编辑仍将会在一级市场上保持自己的热度 ， 并且单轮融资额很可能继续屡创新高 。
与基因编辑疗法同时上涨的 ， 还有基因编辑的上游产业 。 这些CRO/CDMO目前对基因治疗产业的赋能能力还比较弱 ， 但是考虑到临床试验阶段的产品供应 ， 上游产业很可能会更加深度的参与到基因编辑产业的发展中 。
3、持续关注单基因遗传病 ， 拓展更广泛的疾病领域
单基因遗传病是基因编辑技术的优势所在 。 所以基因编辑技术下一步的关注重心仍将继续锁定在单基因遗传病领域 ， 地贫只是第一个切入点 。 与AAV为代表的基因治疗相比 ， 基因编辑有更大的想象空间 ， 与其他领域之间的结合点不断增多 。 在非单基因导致的重大疾病治疗方面 ， 包括慢性退行性疾病和恶性肿瘤 ， 邦耀生物、博雅辑因、瑞风生物等几家走得比较早的企业都已经有所布局 。
在疾病领域拓展的过程中 ， 还需要更多递送技术方面的辅助 。 在海外 ， 张锋、刘如谦等人创立的Beam Therapeutics最近宣布斥资最高4.4亿美元 ， 完成了对纳米脂质颗粒（LNP）研发商Guide Therapeutics的收购 。 虽然电转的方法已经发展的非常成熟 ， 但是目前主要使用于血液病领域 。 按照Beam的策略 ， 他们将在肝病的治疗上使用以LNP为主的递送技术 ， 而眼科方面则使用AAV 。
当然这些发展趋势并不代表基因编辑企业一定要亲自下海入局 ， 例如与免疫细胞治疗企业合作进行共同开发 ， 也不失为一种上佳选择 。 “癌症治疗这个方向确实需要基因编辑工具 。 目前我们暂时没有计划去要做CAR-T的产品 ， 每个企业有自己的战略考量和能力抓手 ， 但我们可以在早期研发、概念验证方面 ， 以合作开发的方式来推动一些其他免疫细胞治疗的发展 。 ”梁峻彬说 。
基因治疗|首款国产产品进入临床，你是否已经错过了这个大风口？
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