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第二例被诛九族的，是明朝文学大家方孝孺。当时朱棣欲以清君侧的名义进攻都城南京，在其率兵从北平出发前，与他交好的佛家高僧姚广孝特别叮嘱他，要是攻下南京城，遇到不肯投降的方孝孺，绝对不要杀他，一旦杀了方孝孺，那么天下的读书种子便要灭绝了，朱棣也是惜才之人，便点头应承了。
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果然如姚广孝所说，朱棣要方孝孺起草即位诏书，可他却报之以悲痛哀怮的哭嚎。朱棣无奈，安慰他说自己不过是想仿效周公辅佐成王。但方孝孺问：“周成王在哪里？”朱棣自然知道他说的是朱允炆，便答：“已经自焚而死。”又问：“那为什么不立成王的子孙？”“国家需要成年君主。”再问：“成王的弟弟呢？”朱棣见他顽固不化，便声称这是朱家家事，非外人可管。同时示意左右侍者递上纸笔，硬逼他起草。方孝孺写了，但下笔却是“燕贼篡位”四个大字，写完后掷笔于地，又哭又骂，声称就算自己死了，被灭十族，也不会写一笔诏书。
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朱棣盛怒，哪还管姚广孝的忠告，马上便下令将方孝孺车裂于市，并且在株连九族的同时加上了其所有学生，以凑够十族。这可谓是规模最大的以此株连，受牵连的人数高达两千以上，被诛杀的也有八百多人，其余全部处以流放处置。
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诛九族的手段太过于残忍，对犯事者是一死处理，而其他只因在九族的关系之内便无故受牵连的人，终究是无辜者居多数的。好在古代并不如古装剧中所演，历任皇帝为了自己留名于史的声誉，是不会动不动就下令诛九族的。
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