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马周的命运从此改变，此后12年，马周在官场一路扶摇直上，先后担任给事中、中书舍人、谏议大夫、中书侍郎。贞观十八年八月二十六日，马周担任中书令，正式晋级为“宰相”。
贞观一朝，面对李世民而敢于直言不讳者，只有两人，一人是魏征，另一人就是马周。魏征所谏，大多针对李世民本人，劝李世民如何做一个优秀的君王。而马周则多针对唐朝的社会弊端，劝李世民如何成就一个盛世。这是魏征和马周二人本质的不同。因马周每次的建议都能针对时弊，切合实际，让李世民欣然从之。
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马周较为重要的谏言，据七个例子：
其一，孝敬太上皇李渊。从贞观四年四月开始，太上皇李渊迁居大安宫居住。大安宫不仅在内城之外，而且城墙很矮。在马周的建议下，李世民扩建大安宫，让李渊安享晚年，为天下人做表率。
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其二，取消世袭。自唐朝开国以来，分封功臣封地和爵位，大多可以世袭。然而，但长此以往，有爵位的人未必能力出众，对国家未必有好处。废除世袭制，让俸禄供养那些真正有才能的人，“使夫得奉大恩而子孙终其福禄也。”
其三，祭祀太庙。中国帝王祭祀太庙和文庙，从此开始。
其四，与民休息。自五胡乱华以来，中原百姓很久没有得到修养，百姓所承担的赋税严重，积蓄不能抗击风险。只有与民休息，百姓才能安居乐业，国家才能保存实力、才能繁荣昌盛。
其五，畅行节俭。自南北朝时期，帝王的宫廷生活较为奢华，门阀士族也都锦衣玉食，如此，不仅劳民伤财，还容易让当政者产生骄奢之心，畅行节俭才是长久之道。
【 玄武门之变|武将提了20条建议，李世民非常惊讶，顺藤摸瓜，挖出千古宰相】
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其六，选拔人才。国家之所以强盛，强在持续产生优秀的人才。“若每州得良刺史，则合境苏息”。倘若每个州县的刺史、县令都很优秀，则天下安矣。
其七，广开言路。兼听则明，旁听则暗，帝王只有敢于听取大臣的谏言，才能明辨是非。
在贞观年间，大唐王朝的制度、皇帝的执政习惯都存在很多问题，马周辅政期间，这一切，都在积极好转。如果说，魏征是在具体事务上处处提点李世民，那马周就是在大的方向上，为李世民规划执政纲要。
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马周的每条建议都针对当时存在的各大问题，这些问题如果不解决，大唐帝国就很难强盛。因此，正是因为马周敢于提建议，用心的辅佐李世民，唐朝才形成贞观之治，并且将盛世延续下去。因此可以说，贞观之治的军功章，有马周必不可少的一部分。
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欧阳修说：（马）周之遇太宗，其自视与钓渭亦何以异！
的确，马周和李世民相遇，就像当年姜子牙和周文王相遇一样。若不是遇到李世民，马周可能会成为另一个李白，或者另一个贾谊，但遇到李世民后， 马周则成为了治世贤相。
这是马周的幸运 ，也是李世民的幸运，更是大唐百姓的幸运。因此有人说，没有魏征，就没有“千古明君”李世民。若没有马周，唐朝就没有贞观之治。马周毫无疑问是唐朝的千古宰相。
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