鲁迅和沈从文的矛盾，要从沈从文、胡也频和丁玲三人的友谊说起。当时，丁玲、胡也频和沈从文都是没名气的穷青年，三人相识后，因性情相投、志向一致，建立起深厚的感情。
胡也频和沈从文的字体十分相似，他们还喜欢用同样的稿纸和硬笔头，书写方式也一样。编辑们很难把他们区分开，往往把二人视为一人，把“也频”当成沈从文的另一个笔名。更有趣的是，丁玲开始写小说后，所用的字体、书写方式也和二人很相似。就是这种相像的字体，造成了沈从文和鲁迅的隔阂。
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1925年，丁玲在北京的日子一天难似一天，连吃饭也成了问题，便给鲁迅等人写信求助。鲁迅本来很爱帮助年轻人，特别是女青年在那个年代走出家门十分不易，所以鲁迅几乎有求必应。
但是有一次，北大一男学生利用鲁迅这种热情，以女性的名字写信请求鲁迅帮忙推荐稿子。鲁迅上了当，十分恼火，从此对自称是女性的求助信十分谨慎。因此当他接到丁玲的信后，就把信拿给别人看，打听是否真有其人。周作人因为见过沈从文的稿子，觉得信的字体十分眼熟，猜测可能是沈从文的。鲁迅未经核实，就认定这是沈从文的恶意所为。
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丁玲久等没有回音，十分苦恼。当时胡也频正追求丁玲，见她着急，便亲自到鲁迅家里去问，还特意声明自己是丁玲的弟弟。鲁迅在里面生气地大声说：“说我不在家!”胡也频吃了闭门羹，怏怏而回。鲁迅也很生气，对朋友说，近来出了个沈从文，取了个女人名字给自己写信，又让人扮成这女子的弟弟，实在可恶!
不久，丁玲走投无路，回故乡去了，而发生的这一切沈从文都不知道。当时沈从文常用一个笔名叫“休芸芸”，知道他这个笔名的人很多。1925年7月，《国语周刊》发了沈从文一篇文章，署名“沈从文”。鲁迅用十分不屑的口气写信给钱玄同，说：“这一期《国语周刊》上的沈从文就是休芸芸，他现在用了各种名字，玩各种玩意儿。”其中的“各种玩意儿”暗指他化名“丁玲”向自己求助。
沈从文后来知道了这些事。鲁迅尖刻的嘲笑，不仅让他感到委屈，更让他的自尊心受到了很大的伤害。后来，鲁迅终于明白了真相，但他们的自尊心都太强，都不肯主动表示和解。
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除此外，两个人在文学观上的分歧，使他们有过几次不大不小的笔墨争论。沈从文写了《文学者的态度》，鲁迅写了《“京派”与“海派”》《北人与南人》，两人各执一端，互不相让，引发了“京沪之争”。再后来，林语堂和鲁迅展开关于小品文的争论。沈从文发表了《谈谈上海的刊物》，对论战双方都进行了批评。鲁迅又写了《七论“文人相轻”—两伤》，进行反击。
【 字体|丁玲给鲁迅写求助信，鲁迅却迁怒于沈从文，导致两人多年不睦】不过，鲁迅和沈从文尽管有分歧，却并没有妨碍他们对彼此的欣赏。鲁迅逝世后，沈从文写了《学鲁迅》，充分肯定了鲁迅的贡献。同样，鲁迅对沈从文的文学才华也曾给予充分的肯定。
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