基因网络校正疗法揭示了心脏瓣膜病的治疗方案
来源：血管与腔内血管外科杂志
钙化性主动脉瓣疾病不仅是老年人最常见的瓣膜病 ， 也是心脏病的第三大病因 。 对于那些受影响的人 ， 随着时间的推移 ， 钙开始在他们的心脏瓣膜和血管中积累 ， 直到他们像骨头一样变硬 。 这样血液从心脏的泵送室流向身体受阻 ， 导致心力衰竭 。 但目前还没有药物治疗 。 患者所能做的就是等待钙化（或硬化）恶化到需要手术来更换瓣膜 。
经过15年的不懈努力 ， 一组科学家现在发现了一种治疗心脏瓣膜病的潜在药物 ， 这种药物对人体细胞和动物都有效 ， 并准备进行临床试验 。
这种疾病通常在早期被诊断出来 ， 随着年龄的增长 ， 心脏瓣膜的钙化会在患者的一生中恶化 ， 如果能在生命早期使用有效的药物进行干预 ， 就有可能预防疾病的发生 。 只要减缓病情进展 ， 将需要介入治疗的患者年龄提前5到10年 ， 就可以避免每年成千上万的瓣膜置换手术 。
这也适用于数百万美国人 ， 大约有百分之一到百分之二的先天性异常称为二叶主动脉瓣 ， 其中主动脉瓣只有两个小叶 ， 而不是正常的三个 。 虽然有些人甚至不知道他们有这种常见的心脏异常 ， 但许多人在四十多岁时就会被诊断出来 。 现在可以通过超声波检测到这种瓣膜异常 ， 约三分之一的双尖瓣主动脉瓣患者（这是一个非常大的数字）会发展成足够的钙化 ， 需要进行干预 。
寻求治疗的整体方法
【基因网络校正疗法揭示了心脏瓣膜病的治疗方案】2005年开始一项研究针对德克萨斯州一个患有这种早期钙化的家庭 。 接受治疗的家族成员患有跨越五代的疾病 ， 使研究小组能够确定病因——一个基因NOTCH1的突变 。 这种基因的突变导致大约4%的患者患有钙化性主动脉瓣疾病 ， 也可能导致瓣膜增厚从而引发新生儿疾病 。
NOTCH1突变为研究提供了一个立足点 ， 让找出这种常见疾病的问题所在 ， 但大多数人不会有这种突变 ， 然而 ， 研究发现无论个体是否有突变 ， 导致瓣膜钙化的过程基本相同 。 瓣膜细胞变得混乱 ， 开始认为自己是骨细胞 ， 于是开始分泌钙 ， 导致瓣膜硬化和狭窄 。
在寻找治疗方法的过程中 ， 研究人员选择了一种新颖的、整体的方法 ， 而不是仅仅专注于单个目标 ， 比如NOTCH1基因 ， 研究利用基因网络校正疗法 。
研究将患者家庭的细胞转化为诱导多能干细胞（iPS） ， 这些细胞有可能成为体内的任何细胞 ， 并将其转化为瓣膜上的细胞 ， 使我们能够理解疾病发生的原因 。 同时制作钙化性主动脉瓣疾病的小鼠模型并使用这些模型来确定治疗方法 。
在外科置换手术时收集了20多名患者的瓣膜细胞 ， 使用人工智能的方法 ， 根据基因网络来检测细胞是健康的还是生病的 。 随后 ， 他们用近1600个药物分子对患病的人类细胞进行治疗 ， 看看是否有药物改变了细胞内的网络 ， 再次使用人工智能的方法判断这些细胞是否被重新分类为健康细胞 。 研究人员发现了一些可以使病变细胞恢复正常状态的分子 。
在这20名没有已知遗传原因的主动脉瓣钙化患者的细胞上测试了有希望的分子 。 然后就在这种疾病的小鼠模型上进行了“临床前试验” 。 他们想确定这种类似药物的分子是否真的能在一个完整的活体器官中起作用 。
研究证实 ， 这种治疗方案可以成功地预防和治疗主动脉瓣疾病 。 在还没有发展成这种疾病的年轻老鼠中 ， 这种疗法阻止了瓣膜的钙化 。 在已经患病的老鼠身上 ， 这种疗法实际上阻止了疾病的发展 ， 在某些情况下 ， 还导致了疾病的逆转 。 这一发现尤其重要 ， 因为大多数患者直到钙化已经开始才被诊断出来 。
现在以确定基因网络校正疗法 ， 治疗核心疾病的机制 ， 实验室中发现的许多疗法不能很好地转化为人类 ， 或者只关注特定的症状 。 希望我们的方法能够提供一个新的方向 ， 可以增加候选疗法对患者有效的可能性 。
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