晋室南渡、刘琨败亡之后 ， 立足河东汾阴的薛氏家族是黄河以北仅存的汉族军事力量 ， 在北朝历史上留下了光辉的一页 。据《魏书》记载 ， 薛辩的祖父薛涛 ， 与薛祖、薛落分统部众 ， 世号“三薛” 。后来 ， 另外两支衰落 ， 薛辩的父亲薛强 ， 带领部落 ， 总摄三营 ， 成为薛氏家族的核心人物 。由于薛强善于安抚人心 ， 汾阴一带的百姓都投奔于他 。“历石虎、苻坚 ， 常凭河自固 。”薛氏家族从东晋末年开始 ， 在汉赵、后赵、前秦时期 ， 以汾阴为根据地 ， 凭借黄河天险 ， 固守一方80余年 ， 抵抗匈奴、羯族、氐族等游牧族 。明末思想家王夫之在《读通鉴论》中评价薛氏在十六国时期的作为说：“永嘉之乱 ， 中原沦陷 。刘琨不能保其躯命 ， 张骏不能世其忠贞 ， 而河东薛氏 ， 聚族阻河自保 ， 不仕刘、石、苻氏者数十年 。”另一位思想家顾炎武在《裴村记》一文中也高度赞赏说：“汾阴之薛 ， 凭河自保 ， 于石虎、苻坚割据之际 ， 而未尝一仕其朝；猗氏之樊、王 ， 举义兵以抗高欢之众 。此非三代之法犹存 ， 而其人之贤者 ， 又率之以保家亢宗之道 ， 胡以能久而不衰若是？”
北魏初 ， 薛强之子薛辩任北魏平西将军 ， 东雍州刺史、并州刺史 。北魏明元帝对薛辩十分器重 ， 对薛辩说：“朕委卿西番 ， 志在关右 ， 卿宜克终良算 ， 与朕为长安主人 。”薛辩的儿子薛谨 ， 任北魏河东太守、平西将军 。始光年间（424—427） ， 北魏讨伐赫连昌 ， 薛谨率领“薛家军”为前锋 。收复蒲坂之后 ， 北魏把汾阴和蒲坂的百姓并为一郡 ， 薛谨仍任河东太守 ， 擢升为秦州刺史 。不久 ， 吕梁山的山胡白龙凭险叛乱 ， 薛谨与镇南将军奚眷从太平县（今襄汾县西）北面入山 ， 平定了叛乱 。太延初 ， 薛谨又率部平定了吐没骨叛乱 。薛谨注重教育 ， 创办学校 ， 教以诗书 ， 三农之暇 ， 悉令青年受业 ， “躬巡邑里 ， 亲加考试 ， 于是河汾之地 ， 儒道兴焉” 。薛谨是薛氏家族历史上最早注重子弟教育的家族领袖 ， 对河东一带的文教事业也有贡献 。薛谨有五子：洪祚、洪隆、湖、昂、积善 ， 即后世所称“薛氏五房”——薛氏五门大房 。后来汾阴薛氏有作为者多为“薛氏五房”后裔 ， 冠以“三祖五房”以示其谱系出处 。
薛谨的长子本名洪祚 ， 北魏太武帝赐名初古拔 ， 多有战功 。皇兴三年（469） ， 薛洪祚与文成帝的女儿西河长公主结婚 ， 拜驸马都尉 。这是薛氏家族第一次与皇室联姻 ， 在薛氏家族历史上具有标志意义 ， 标志着薛氏步入世家大族之列 。从曹魏末年迁居汾阴 ， 到与皇室联姻 ， 成为望族 ， 薛氏家族历时210多年 。
薛谨次子薛洪隆的曾孙薛端 ， 战功卓著 ， 晋封伯爵 ， 任西魏吏部郎中、尚书右丞、吏部尚书 。薛端长期任职吏部 ， 选拔官员唯贤能是举 ， 深得宇文泰赏识 。北周时 ， 薛端任户部尚书 ， 晋封公爵 。薛端历任西魏、北周的高官 ， 官至从一品 ， 是薛氏家族由武职官员向文职官员、地方官员向中央官员过渡的代表 。薛端的儿子薛胄 ， 在隋代官至刑部尚书 。
薛谨三子薛湖的长子薛聪 ， 在魏孝文帝时 ， 深得信任 ， 担任禁军统帅 ， “陪侍帷幄 ， 言兼昼夜 ， 时政得失 ， 预以谋谟 ， 动辄匡谏” 。有一天 ， 魏孝文帝与薛聪开玩笑说：“世人都说你们薛氏是蜀地人 ， 你们到底是不是蜀人呢？”薛聪回答说：“我的远祖薛广德在汉朝为官 ， 当时称为汉人 。我的九世祖薛永 ， 随刘备入蜀 ， 当时称为蜀人 。我现在是陛下的大臣 ， 是虏人而非蜀人也 。”魏孝文帝笑着说：“你说清楚你不是蜀人就行了 ， 何必还要挖苦朕呢？”薛聪生气地把手中的戟扔在地上出去了 。《资治通鉴》也记载了一个类似的故事 。太和二十年（496） ， 北魏议定天下士族门第 ， 大家认为薛氏可以定为河东郡的世家大族 ， 魏孝文帝说：“薛氏是从蜀地迁来的 ， 怎么可以进入郡姓呢？”薛氏家族的薛宗起此时执戟站在殿下 ， 出列回答说：“臣的先祖汉末在蜀地做官 ， 两代以后重新回到河东 ， 到今天已经传承了六世 ， 我们不是蜀人 。臣以为陛下是黄帝的后裔 ， 受封在北土 ， 难道可以称之为胡人吗？今天我们薛家不列入郡姓 ， 我还活着干什么！”薛宗起将手中的戟扔在地上摔成碎片 。薛氏被列入郡姓 ， 魏孝文帝说：“爱卿不是‘宗起’ ， 是‘起宗’啊！”抑或薛聪与薛宗起是同一个人 。北魏时 ， 汾阴薛氏已经进入世家大族之列 。
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