14岁中学生找到有望治疗新冠的药物，获得大奖( 二 )
新冠病毒表面的刺突蛋白S protein如果能用什么药物分子锁住这个武器 ， 和它发生分子对接 ， 那么新冠病毒就无法进入人体细胞 ， 它的感染能力就会下降 。 Anika 的目标就是找到一个能够和新冠病毒刺突蛋白结合的分子 ， 使其无法感染人体细胞 。确实 ， 以前人类在寻找药物的时候是通过大量的实验 ， 费时费力 。 但是现在利用性能强大的计算机 ， 科学家们可以在电脑前研究分子对接 ， 试错过程就得到了极大的简化 。
那么 ， 怎样用计算机找到能和新冠病毒对接的药物呢？这主要是看药物和新冠病毒表面刺突蛋白的亲和力 。一般来说 ， 药物和生物分子之间是否能形成分子对接是用结合亲和力来表示的 。 结合亲和力可以用热力学中的自由能来计算 ， 计算公式放在这里大家感受一下：结合亲和力和气体常数R、绝对温度T有关 。在化学上 ， 自由能越低 ， 反应就越有可能发生 。 也就是说 ， 结合自由能越低 ， 钥匙和锁就越容易卡在一起 ， 药物就越有效 。一般来说药物的结合亲和力在-8.28 kcal/mol 到-12.43 kcal/mol之间 。 显然 ， 结合亲和力靠近左区间的药物是很理想的 。筛选药物 ， 就是要找到结合亲和力靠近左区间的分子 。 不过 ， 结合亲和力的计算过程相当复杂 。就这么说吧 ， 在微观上 ， 分子之间的作用力有范德华力、库仑力、π–π 作用（两个碳环原子团间的作用） ， 阳离子–π 作用（一个碳环和一个阳离子之间的作用） ， 以及熵的变化等 。 这个列表并不完整 ， 但是通过列表中项目的数量你可以知道分子之间的相互作用是多么繁复了 。
壁虎爬墙是因为范德华力 图片来源：stanford university因为这些复杂的作用力 ， 生物分子和药物分子并不会像锁和钥匙那样紧密地卡在一起不再相对移动 ， 而会不停地变换体位 。 所以在计算结合亲和力时 ， 就要考虑两个分子的各种不同体位（构型） ， 计算量很大 ， 这也是为什么 Anika 采用的 in silico 是一种依赖计算能力的新的研究方法 。
当然 ， 药物不仅要有较好的结合亲和力 ， 还要对人体无毒 。 我们来看看 Anika 具体是怎么筛选的 。首先 ， 要找到新冠病毒刺突蛋白上最容易结合的位点 。 为此 ， Anika 从专门收录蛋白质及核酸的三维结构的蛋白质数据库 (Protein Data Bank)中 ， 找到了最适合的位点 。
分子对接示意图接下来 ， 她从一个包含6.98亿个分子的数据库中进行海选 ， 构造所有备选药物分子的三维图像 ， 然后筛选出其中具有药用潜能的分子 。怎么找到有药用潜能的分子呢？Anika 采用了里宾斯基五规则（Lipinski’s rule of 5） 。
里宾斯基五规则是辉瑞的化学家 Christopher A Lipinski 在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则 ， 包括分子量小于500道尔顿等 。 这五条规则能确保药物具有良好吸收性和生物利用度 。Anika 用里宾斯基五规则筛出来的分子还有成千上万个 。 现在 ， 就要研究这些分子和新冠病毒刺突蛋白的分子对接情况了 。在这一步 ， Anika 采用的工具是 CLC drug discovery workbench 软件 。 这是一个可视化的软件 ， 用这个软件可以找到药物和生物分子结合的位点 ， 也可以针对某个位点 ， 对不同分子的结合亲和力进行分析 。 通过这一步的筛选 ， 候选名单越来越短了 。
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