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靶向治疗下，癌症患者的五年生存之战

靶向治疗下，癌症患者的五年生存之战
尽管已经过去了两个多月 ， 回想起那次就医经历 ， 65岁的黄佳华（化名）仍然心有余悸 。今年6月初 ， 家住北京的黄佳华胃口出了问题 ， “吃东西不香、咽不下去” ， 随之而来的是腰疼、呕吐、眩晕、浑身无力 。 耗到6月12日 ， 黄佳华腿脚越发不灵活 ， 不得不到医院问诊 。之后的25天内 ， 黄佳华先后跑了北京的四家医院 ， 挂了多个科室的号 。 7月7日 ， 黄佳华在北京天坛医院确诊为肺癌 ， 并在当天办理了住院手续 。 彼时 ， 她已经瘦了18斤多 ， 整个人都“脱相”了 。经过一系列常规检查和分子诊断后 ， 医生制定了靶向治疗方案 ， 黄佳华需要每天服用一粒靶向药 。 9月1日 ， 黄佳华再次来到天坛医院 。 服药一个多月后 ， 她的气色已经恢复 ， 见到主治医生时 ， 时不时拿出手机翻看在病床上的自拍照 。靶向治疗 ， 是继传统的手术、化疗、放疗之后 ， 对癌症进行精准治疗的手段 。 针对明确的致癌位点进行设计的靶向药物 ， 可以对癌细胞进行精准杀灭 。国家癌症中心最新的统计数据显示 ， 中国每年新发癌症接近400万人 ， 平均每天超过1万人、每分钟有7.5个人被确诊为癌症 ， 其中肺癌占1/4；癌症死亡占居民全部死因的1/4【1】 。以靶向药物为代表的精准治疗 ， 被寄予减少癌症患者痛苦、提高五年生存率的希望 。 《新英格兰医学杂志》近期发表的一项研究显示 ， 美国非小细胞肺癌的死亡率在近20年一直在下降 ， 其中2013年以后加速下降；相比之下 ， 男性非小细胞肺癌的两年生存率 ， 从2011年的26% ， 到2014年升高到35% ， 女性则从35%升到44%【2】 。9月11日 ， 广东省人民医院终身主任吴一龙在“中国肺癌防治高峰论坛”上分析认为：2013年这一关键节点的出现 ， 得益于临床上靶向药物的使用 ， “非常明显地加速了死亡率的下降 ， 加速了生存率的提高” 。据吴一龙介绍 ， 广东省人民医院的研究团队 ， 曾对该院1000多例晚期肺癌病例研究发现 ， 得益于靶向治疗 ， 晚期肺癌患者的五年生存率从几乎为零 ， 上升到16% 。事实上 ， 不只是在肺癌 ， 靶向药物在肾癌、胃肠道间质瘤、甲状腺髓样癌、肝癌等癌种的控制方面 ， 也表现优异 。靶向药物的背后 ， 是人类从分子层面 ， 对肿瘤的认识与应对手段越来越丰富 。 一代代靶向药物推陈出新 ， 尤其是一些药物从二线治疗前移到一线治疗 ， 或参与手术后的辅助治疗 。让癌症这一过去谈之色变的疾病 ， 变成像糖尿病、高血压等一样的慢性病来管理、应对 ， 带来了可能 。特定基因突变 ， “不幸中的幸运”2000年 ， 黄佳华从工作了一辈子的北京二轻退休 。 她从17岁参加工作 ， 刚开始做一线工人 ， 后来跑市场、做销售 。从刚退休时的每月500多元退休金 ， 到现在每月3000多 ， 再加上丈夫每月5000多 ， 在北京 ， 黄佳华夫妇的生活也还算安定 ， 每天早上7点多起床 ， 到公园遛弯、买菜 。“我父母没得过癌症 ， 我不抽烟、不喝酒 ， 觉得癌症跟我一点关系都没有 。 ”黄佳华说 。当癌症到来时 ， 黄佳华没有丝毫的心理准备 ， 疼痛结结实实地打在身上 。 7月7日到天坛医院时 ， 她全身疼得“跟僵尸似的” ， 做各种检查时 ， 都需要丈夫与儿子在两边架着 。最初 ， 医生怀疑黄佳华头部有病变 ， 但经过核磁检查 ， 排除掉脑梗、血栓性病变 ， 发现脑部有肿瘤 ， 属于临床上比较多见的占位性病变；后来发现肺部也有肿瘤 ， 医生判断可能是肺癌 ， 并发生了脑转移 。接下来进行了两个手段进行进一步诊断：组织病理确诊为腺癌 ， 基因检测确定了有EGFR突变 。“得了肺癌确实是很不幸的一件事情 ， 但如果是特定的突变 ， 比如EGFR突变 ， 在临床上我们认为是很幸运的 。 ”北京天坛医院肿瘤内科主任医师李晓燕说 。在中国 ， 针对肺癌EGFR突变 ， 共有8款药物获批使用 ， 包括原研进口和国产的药 ， 其中有4款一代药、2款二代药、2款三代药 。 多款可选药物 ， 对于临床医生来说 ， 也算是“甜蜜的负担” 。1999年 ， 李晓燕在上海第二军医大学呼吸科实习 ， 她职业生涯中接触到的第一个肺癌患者 ， 是一个60多岁的男性 ， 双肺遍布斑片影 ， 到医院就诊时已经呼吸衰竭 ， 无法手术、无法化疗 ， 上呼吸机也没用 ， 很快就去世 。那是个肺癌患者缺药可用的年代 ， 患者一经确诊大多已是晚期 ， 只有几个月的生存期 。 “这个病人如果放到现在 ， 结合他的临床特征并作基因检测 ， 极有可能是EGFR突变 ， 靶向药可以延长他的生命 。 ”李晓燕感慨 。20多年过去了 ， 李晓燕面对黄佳华的病情 ， 从容了很多 。 在众多可选药物中 ， 主要考量治疗效果与药效维持时间两个因素 。只用了一分钟的时间 ， 李晓燕决定给患者使用第三代进口肺癌靶向药 ， 她从疗效与安全性等多方面 ， 向黄佳华的儿子介绍了几代靶向药的利弊 。 第二天 ， 黄佳华的儿子便给了反馈 ， 同意主治医生制定的方案 。黄佳华开始每天服用一粒靶向药 ， 同时配合其他的对症治疗 。 很快 ， 7月19日 ， 在住院12天后 ， 黄佳华出院 。 一个月后到院复查时 ， 黄佳华是自己走着到诊室的 ， “见人就笑 ， 之前住院的时候 ， 很难受 ， 几乎一动不动 。 ”李晓燕说 。据李晓燕介绍 ， 中国每年新发的近80万肺癌患者中 ， 约87%是非小细胞肺癌 ， 这部分患者中60%是肺腺癌患者 ， 约一半肺腺癌患者是有EGFR突变的 ， 这些患者目前在国内有8款靶向药物可选 。中国肺癌患者的基因突变 ， 与欧美国家呈现很大不同 。 “如果把所有的肺癌病例放到一起 ， 我们有1/3的病人是EGFR突变的 。 ”吴一龙在“中国肺癌防治高峰论坛”上表示 ， “靶向药物 ， 确确实实给EGFR突变的中国肺癌患者带来了非常好的治疗效果 。 ”在全球范围内 ， 除了EGFR突变靶向药物 ， 还有针对ALK、ROS1、BRAF、MET等多个特定突变的肺癌靶向药物 。狡猾的基因突变肺癌并非靶向治疗的唯一战场 ， 在胃癌、肾癌、甲状腺髓样癌、乳腺癌、肝癌等领域 ， 靶向药物也有用武之地 。以胃癌为例 ， 国家癌症中心发布的全国癌症统计数据显示 ， 在中国 ， 胃癌在全部癌症死亡人数中排第三位 ， 发病率排第二位 ， 仅次于肺癌【3】 。大多数胃癌患者在初次确诊时已是中晚期 ， 临床上主要进行姑息性治疗 ， 接受单独化疗的中位生存期难以超过一年 ， 五年生存率低于25% 。 传统化疗药物的应用已进入瓶颈期 。作用于特定靶点的小分子靶向药物 ， 是晚期胃癌的新治疗手段之一 。 由于胃癌高度的肿瘤异质性 ， 精确的分子分型将促进潜在治疗靶点的挖掘和验证 ， 在指导患者个体化的精准治疗方面具有巨大潜力 。过去十年间 ， 胃癌靶向药物的研发历程 ， 往往是失败多 ， 成功少 。 其中 ， 靶向HER2治疗的药物 ， 开启了胃癌靶向治疗新时代 。至今 ， HER2依然是胃癌领域唯一有明确获益群体的治疗靶点 ， 但即便初始抗HER2治疗有效的患者 ， 也大多会在一年内发生耐药 ， 而阻碍患者持续获益 。正是基于耐药这一难以避免的弱点 ， 北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳曾在一次主题为“晚期胃癌治疗困境与探索”的演讲中提到：“胃癌的治疗靶点极度缺乏 ， 且现有靶点HER2阳性率低 ， 覆盖患者数量少 ， 易出现耐药 ， 耐药后治疗策略匮乏 。 ”耐药 ， 也是所有肿瘤靶向药物都要面临的难题 。靶向药物本质上是信号传导的抑制剂 。 “靶向药物都会面临耐药的情况 ， 肯定要发生的 。 ”李峻岭如此解释 ， “可以把肿瘤想象成一个有智慧的个体 ， 它其实也在学习：你在对它打击的同时 ， 它也在思考怎么去逃避这个打击 ， 就会产生耐药 。 ”一名癌症专家在学术会议上感慨：“有时羡慕肺癌临床专家 ， 他们有更多的靶向药物 。 ”不同于胃癌、乳腺癌等癌症 ， 在患者对靶向药物产生耐药、疾病发生进展后不得不返回化疗、放疗等传统疗法 ， 肺癌的靶向药物有着“代际传承” 。“患者服药——突变后产生耐药——药物升级” ， 这一不得不面临的循环 ， 也推动着医药界不断研发、升级靶向药物 ， 探索更优的治疗方案 。更多的临床选择在决定听从医生的建议、直接服用三代靶向药物来用于一线治疗肺癌后 ， 黄佳华的丈夫与儿子已经做好了心里准备：不行就卖房 。李晓燕也已经给家属们说透了 ， 基于病人的检查结果与现有的循证医学数据 ， 对于黄佳华而言 ， 一线治疗中直接服用三代靶向药物 ， 综合的临床收益会更大 。将第三代药物 ， 用于一线治疗 ， 不只是多一个用药选择 ， 还多出了更长生存期、更好生活质量的可能 。 实际情况中 ， EGFR一、二代靶向药耐药后适宜并接受三代靶向药继续治疗的患者不足1/4 ， 而大部分患者失去了继续受益靶向治疗的机会 ， 更好的药物更早用 ， 则为这一问题提供了解决方案 。吴一龙教授在论坛上阐述了从EGFR-TKI一代肺癌靶向药开启肺癌精准治疗序幕之后 ， EGFR、ALK等靶向药物更新迭代 ， 已从第一代发展到了第三代 。 患者选择药物时 ， 应综合考虑药物的有效性 ， 安全性 ， 生存质量 ， 及医保或其他补偿机制 ， 根据患者个人情况 ， 量身定做最合适的诊疗方案 。 疗效显著的创新药品进入医保能显著改善患者治疗药物选择 ， 也期望这类创新药物能够纳入医保 ， 更好地造福肺癌患者 。黄佳华服药 ， 仍要自掏腰包 。 “每天光吃药一粒就500多 。 ”黄佳华说 ， 目前花的都是夫妇二人的积蓄 ， 每次各种检查还要几千元 。黄佳华担心 ， 这样下去家里很快会吃不消 ， “没钱可能就不治了 。 ”9月11日 ， 在上述峰会上 ， 吴一龙在报告中说出了自己的担忧：“如果有效的创新药可及性达不到 ， 我们对肺癌的治疗水平 ， 就又回到了20年前 。 ”在吴一龙看来 ， 创新药物带来的临床证据、增加的病人获益超过以往药物 ， 对于患者来说 ， 有医保和没医保的情况下 ， 生存率截然不同 ， “有医保的覆盖 ， 才能保证病人能够用到这些药物 。 ”来源；财经杂志


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