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肿瘤君|| PARP 抑制剂 — 肿瘤医生不可不知的靶向药，一文讲清

近年来 ， 肿瘤治疗领域取得了多项突破性进展 ， 出现了许多著名的「抗癌家族」 ， 比如大家熟知的PD-1/PD-L1家族（多种癌症）、EGFR家族（肺癌）、ALK家族（肺癌）等 。
除此之外 ， 还有一个抗癌新星已冉冉升起——PARP家族 ， 作为一个肿瘤医生 ， 对PARP抑制剂怎可不知？今天就让我们一起来跟PARP抑制剂认识一下！
PARP抑制剂的作用机制-合成致死
细胞在生长过程中 ， 它的DNA会不断受到内在和周遭各种不利的因素的伤害 。 据估计 ， 人体每个细胞每天产生的单链DNA损伤数目约为10000个 ， 如果加上其他类型的损伤 ， 这个数据可以达到10万个 。 在DNA损伤中 ， 最严重的损伤类型是单链断裂和双链断裂 ， 其中单链断裂更为常见 ， 这些断裂如果得不到及时准确的修复 ， 会导致基因组不稳定 ， 进而引起癌变 ， 甚至直接引起细胞死亡 。 对于DNA的单链断裂而言 ， 它的修复主要依赖于PARP酶 ， 目前研究认为 ， DNA损伤修复依赖的PARPs主要包括PARP-1和PARP-2 ， 而在修复过程中 ， PARP-1发挥着90%以上的功能 。 对于双链断裂而言 ， 虽然其发生率比较低 ， 但是一旦发生 ， 会导致更严重的后果 。 双链DNA的修复方式 ， 一种是非同源末端链接修复 ， 另外一种是同源重组修复 。 非同源末端链接修复的特点是修复效率高 ， 但是极易出错 。 而同源重组修复是一种高保真 ， 无错误的修复方式 。 参与蛋白众多 ， 其中最为人熟知的是BRCA蛋白 。 2005年 ， 两项研究表明 ， 缺乏BRCA1或BRCA2的肿瘤细胞对PARP家族DNA修复酶的小分子抑制剂有选择性地敏感 。 根据这一研究结果 ， 学者提出了合成致死的概念:BRCA和PARP两种基因中的任何一种缺失本身都不是致命的 ， 但伴随的失活会导致细胞死亡 。 PARP1是PARPi的主要靶点 ， 主要参与单链DNA断裂(SSBs)的修复;单独抑制PARP1并不是致命的 ， 因为这些药物引起的DNA损伤可以通过其他DNA修复途径修复 ， 特别是同源重组路径 。 相比之下 ， 在没有BRCA1/2而导致同源重组修复缺陷的情况下 ， PARPi引起的DNA损伤无法修复 ， 导致细胞毒性 。 简单来说 ， 如果负责双链断裂修复的BRCA突变失活了 ， 我们再把管单链断裂的PARP抑制掉 ， 癌细胞中每天出现的大量单链断裂就会变成双链断裂 ， 最终导致癌细胞死亡 。卵巢癌中PARPi的应用
含铂的化疗方案目前是卵巢癌的标准方案 ， 而铂是DNA损伤剂 ， 会导致部分由HR修复的DNA交联 。 因此 ， DNA修复缺陷肿瘤有望对铂高度敏感 。 而对铂治疗耐药的患者可能原发性对PARPi抑制剂耐受 。 奥拉帕利的研究是一项关键的初步研究 ， 研究对象是复发铂敏感的高级别浆液性卵巢癌患者 。 该研究达到了主要终点 ， 与安慰剂相比 ， PFS有所改善(8.4m对4.8m,HR0.35) ， 在生殖系/体细胞BRCA1/2突变患者中更为明显(11.2m对4.3m,HR0.18) 。 最近 ， SOLO研究结果表明 ， 相比安慰剂 ， 奥拉帕利可以使卵巢癌患者显著获益 。 目前奥拉帕利被FDA批准用于生殖系/体细胞brca1/2突变的HGOC(包括输卵管癌或原发性腹膜癌)的一线维持 。 除了维持治疗外 ， 奥拉帕利还被FDA批准用于治疗brca1/2基因突变卵巢癌三线及三线之前的化疗 。PARPi在乳腺癌中的发展
在卵巢癌研究的同时 ， 奥拉帕利在乳腺癌中的研究也在同步进行 ， 2017年 ， 一项针对her2阴性、gBRCA1/2突变相关的转移性乳腺癌的随机III期试验(OlympiAD)的结果报道了奥拉帕利与卡培他滨、艾瑞布林、长春瑞滨或吉西他滨进行比较的结果 ， 结果表明奥拉帕利具有更好的PFS和较低的毒副反应 。 但遗憾的是并未取得总生存时间的获益 。 另外一种PARPi同样在乳腺癌中展现了较好的疗效 。 这两种药物都已被FDA批准用于乳腺癌患者的治疗 。PARPi在其他癌种中的扩展
目前 ， PARP抑制剂除了在卵巢癌和乳腺癌中研究较多 ， 主要集中在前列腺癌和胰腺癌方面 。 其中 ， 关于奥拉帕利在胰腺癌中疗效探索的POLO研究开创了胰腺癌诊疗新的时代 ， 一是开创了胰腺癌分子标志物指导下的临床实验研究方式；二是开创了胰腺癌维持治疗的Ⅲ期临床研究时代 。 这意味着胰腺癌从此走向精准治疗时代 ， 这是POLO研究最重要的贡献 。总结


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