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女性服下的药，竟然大多数是为男人设计的( 二 )

女性服下的药，竟然大多数是为男人设计的
女性服下的药，竟然大多数是为男人设计的
Irving Zucker & Brian J. Prendergast ：Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women三、药物研发中 ， 被长久忽视的女性造成这个局面的 ， 是长久以来 ， 所有的药物实验、生物实验、以及与此相关的生化实验中 ， 男性和雄性的受试者都占到了绝对的多数 ， 而女性、雌性的受试则严重不足 。 即使是在女性发病率更高的疾病中——虽然女性被诊断为焦虑和抑郁的几率是男性的两倍多 ， 但在对这些疾病的动物研究中 ， 只有不到 45% 的研究对象是雌性动物；与男性相比 ， 女性患中风的几率更高 ， 预后也更差 ， 但只有 38% 的动物中风研究是由雌性动物进行的；一些甲状腺疾病在女性身上的发病率是男性的 7～10 倍 ， 但只有 52% 的动物模型使用的是雌性动物；尽管男性和女性在吸收和排泄药物的方式方面存在公认的差异 ， 但对啮齿动物对药物研究几乎只使用雄性......女性服下的药，竟然大多数是为男人设计的
Males still dominate animal studies ， Irving Zucker and Annaliese K. Beery2010 年 ， 美国神经内分泌专家 Annaliese K. Beery 和加州大学伯克利分校的 Irving Zucker 共同在 Nature 发表了一篇论文 ， 发现在 2009 年发表涉及的动物实验中 ， 10 个学科中有 8 个存在雄性偏向 ， 最明显的是神经科学 ， 雄性与雌性的比例为 5.5:1 ， 药理学为 5:1 ， 生理学为 3.7:1 。令人担心的还有 ， 在三份被高度引用的免疫学杂志中 ， 有 75% 的研究并没有说明使用的动物是雄性还是雌性 。2001 年 GAO（美国政府问责局）对 FDA 记录的审计报告称 ， 大约有 1/3 的研究文件未能满足按性别列出结果数据的要求 ， 近 40% 的研究文件没有包括必需的人口统计信息 。可以说 ， 类似的全人群的药物实验 ， 几乎所有的医学基础研究 ， 从啮齿类、犬类到人类 ， 都是以雄性为主导的 。女性服下的药，竟然大多数是为男人设计的
Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women.这是极其危险的 。女性通常具有较低的体重和器官大小 ， 以及较高的体内脂肪百分比 ， 这会影响药物的吸收和分配 ， 还有特定的内源性类固醇激素的暴露、外源性类固醇激素、代谢酶系统的性别-特异性表达、肾清除率、胃排空时间、胃的 pH 值、血浆量、体重指数、平均器官血流量和体内总水分含量 ， 以及月经周期中生理变化的影响 ， 这所有的不同 ， 最终都会以某种变量 ， 作用于对药物的使用中 。加利福尼亚大学洛杉矶分校的研究人员观察小鼠脑 ， 肝 ， 脂肪和肌肉组织中 23000 个基因的表达时， 他们吃惊地发现 ， 超过一半的基因表达模式存在着惊人且可测量的性别差异 。但由于此前药物的测试人群大多、甚至全部都为男性 ， 只有在投入市场、开始被女性服用一段时间之后 ， 药物对女性的不良反应才能慢慢浮出水面 。可这样的代价 ， 常常是致命的——比如沙利度胺于 1957 年在西德投放市场 ， 主要被用作镇静剂或催眠药 。 随后 ， 在甚至无女性临床试验的情况下 ， 就被用于治疗恶心和减轻孕妇的晨吐 。 然而 ， 在上市不久之后 ， 有 5000～7000 名婴儿出生时出现了肢体畸形 ， 这些婴儿中只有 40% 存活了下来 。女性在怀孕期间平均会服用 2.6 种药物、且许多孕妇患有哮喘 ， 高血压 ， 抑郁症或糖尿病等疾病 ， 而在怀孕期间可能会出现新的健康问题 ， 可能又会加剧旧的健康问题 ， 在整个怀孕期间的身体也会发生变化 。但几十年来 ， 因为伦理、成本等各种原因 ， 几乎没有对孕妇用药进行过研究 。四、系统性的性别偏见由何而来？在生物医学研究中 ， 女性和非人类的雌性哺乳动物一直受到轻视 。这种研究的大前提是——将男性和女性视为生物学上的“等同体” ， 认为基于男性的结果适用于女性 。作为物种的代表被研究的男性 ， 成为了“标准定义” ， 从男性身上得到的研究结果通常被直接应用到女性身上 ， 并被纳入“标准”的治疗指南中 ， 以至于任何与男性标准不同的东西都会被贴上“非典型”、甚至是不正常的标签 ， 即使性别与药物副反应密切相关 。莫纳什大学的学者 Kate Young 认为那些女性身体与男性不同、或根本无法和男性有对照的身体组织（以子宫为例） ， 都会被视为偏离或“不典型”的证据 。直到 20 世纪晚期 ， 生物医学研究和医疗实践还存在着被普遍接受的“男性标准” ， 以及针对这种标准的保护主义 。同样 ， 在人类生理学、解剖学或药理学的课程中 ， 也充斥着对“典型的 70 公斤男性”的提及 。那么女性的区别是什么呢？大概就是——生殖系统不一样 。将女性与她们的生殖体等同 ， 在医学中有着深刻的历史根源 。 哲学家柏拉图（Plato）以及现代医学之父希波克拉底（Hippocrates）以及当时的希腊医生对子宫非常着迷 ， 他们认为这是解释为什么女性在身体和心理上与男性如此不同的关键 。历史的医学话语之外 ， 更常见的观点是 ， 认为生殖器官是人类最大的、唯一的差异来源 ， 因为它们不同 ， 所以它们神秘而可疑 。基于这样的偏见 ， 面对女性产生的治疗与药物 ， 常被称为比基尼药学——只要针对性的把那些不同的地方研究到就好 ， 比如乳房、卵巢和阴道等 。直到 20 世纪初期 ， 又补充发现了产生激素的内分泌系统 。 在医学上 ， 这代表了男人和女人之间的另一个区别 ， 它逐渐取代了子宫 ， 成为所有女性疾病的主要病因 。因此 ， 在很多女性主诉的妇科病中 ， 她们常常会得到一些非常糟糕的医学建议——“结婚就好了”“生个孩子就好了” ， 或者将病因非常笼统而模糊地归纳到——“内分泌紊乱” 。另外 ， 选择男性作为“典型”受试者 ， 也是一笔经济账 。没有月经、没有孕育需求、没有生殖周期的男性 ， 不需要选择与等待任何周期 ， 对比女性研究显得更加“方便”；很多研究人员认为月经周期以及激素在整个周期中的波动 ， 会将太多变量引入了研究 ， 因此无法研究雌性 。也因此 ， 增加女性研究对象只会增加费用 ， 在经济上一定不是一个最优选择 。在美国 ， 这种对男性的偏爱 ， 也被旨在“保护胎儿和女性生殖潜能”的政策、指导方针和法规所强化 。1977 年 ， FDA 推出一项指导原则 ， 声明不允许育龄期妇女（无论她们是否有计划怀孕）参加 I 期和 II 期临床试验 ， 这在相当长的时间内 ， 都使生物医药研究更加缺乏女性测试者 。直到 1980 年代中期 ， 医学研究界才开始认识到 ， 这些政策如何对女性的健康造成了不利影响 ， 如何让女性长时间地无药可用 。五、改变与未来1985 年 ， 美国发布了《关于女性健康问题的公共卫生服务报告》（Report of the Public Health Service Task Force on Women's Health Issues） ， 终于认识到女性的健康不仅涉及生殖功能 ， 而且特定的健康状况在女性和男性中的表现可能有所不同：“对妇女健康问题的研究历来缺乏 ， 这损害了妇女可获得的健康信息的质量以及她们获得的保健服务的质量 。 ”在此报告发布后的一年 ， 当美国国立卫生研究院随即制定了一项政策 ， 要求在临床研究中包括更多女性 ， 并要求研究人员研究药物和疾病时 ， 需要指出药物对女性和男性不同的影响 。1998年 ， FDA 发布了一条规则 ， 要求药品制造商在许可证批准之前 ， 提供按性别、年龄和种族划分的有关药物和医疗器械安全性和有效性的数据 。1985 年的这项报告同时督促美国国家卫生研究院（NIH）发布了一项政策 ， 建议将妇女纳入联邦资助的临床研究 。NIH 直到 2014 年才开始在临床前试验中认识到男性偏见的问题 ， 直到 2016 年 ， NIH 要求其授予的任何研究经费必须包括雌性动物 。德劳因 · 伯奇在他的著作《药物简史》中提到一个关于现代药学的辛酸笑话：人们对某项论点的确定程度 ， 与他们用于支持这个论点的论据数量成反比 。轻信是容易的 ， 陷于思维惯性也是容易的 ， 但现代医学与现代药学的发展 ， 就是因为那么一点点的不确定 ， 例如不确定“儿童只是缩小版成人” ， 从而推动针对儿童用药的安全性评价 。我们希望 ， 在未来对女性的药物使用和诊治里 ， 也能够多这么一点不确定：比如开始质疑女性只是有生殖系统的男性的观点 ， 比如将女性、甚至是孕妇都作为平等的生化药物实验的被试者……为世界一半人口提供安全的用药 ， 应该以更多的科学论据为支撑 ， 而不是以“都一样”为由 ， 让她们默默承担本可以避免的不良反应 。参考文献：[1] Zucker, Irving, and Annaliese K. Beery. "Males still dominate animal studies." Nature 465.7299 (2010): 690-690.Baylis, Françoise. "Pregnant women deserve better." Nature 465.7299 (2010): 689-690.[2] Beery, A. K., & Zucker, I. (2011). Sex bias in neuroscience and biomedical research. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 35(3), 565–572.[3] Zucker, Irving, and Brian J. Prendergast. "Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women." Biology of sex Differences 11.1 (2020): 1-14.[4] Martin, Richard M., et al. "Age and sex distribution of suspected adverse drug reactions to newly marketed drugs in general practice in England: analysis of 48 cohort studies." British journal of clinical pharmacology 46.5 (1998): 505-511.[5] Gandhi, Monica, et al. "Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics." Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 44 (2004): 499-523.[6] Sheffield, Jeanne S., et al. "Designing drug trials: considerations for pregnant women." Clinical infectious diseases 59.suppl_7 (2014): S437-S444.[7] The Guardian The female problem: how male bias in medical trials ruined women's healthhttps://www.theguardian.com/lifeandstyle/2019/nov/13/the-female-problem-male-bias-in-medical-trials[8] 邓鸣, 李敬来, and 张振清. "性别对药动学和药效学影响的研究进展." 中国药学杂志 48.9 (2013): 667-671.[9] Lee, Nancy C. "Progress in Women's Health: 1985–2015." Public Health Reports 130.2 (2015): 121-122.[10] Yoon, Dustin Y., et al. "Sex bias exists in basic science and translational surgical research." Surgery 156.3 (2014): 508-516.[11] 德劳因·伯奇, 梁余音《药物简史》, 北京 ， 2019[12] Rogers, Wendy A., Angela J. Ballantyne, and Australian Gender Equity in Health Research Group. "Exclusion of women from clinical research: myth or reality?." Mayo Clinic Proceedings. Vol. 83. No. 5. Elsevier, 2008.[13] Klinge I. Gender perspectives in European research. Pharmacol Res. 2008;58(3–4):183–9[14] 丁香园. 男女有别：心血管药物的性别差异. 2017-08-21Yoon, Dustin Y., et al. "Sex bias exists in basic science and translational surgical research." Surgery 156.3 (2014): 508-516.[15] BREN L． Does sex make a difference［J］． FDA Consum ， 2005 ， 39( 4) : 11-15本文来自微信公众号：丁香医生（ID：DingXiangYiSheng） ， 作者：天线


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