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大|老而不衰或将成现实，我国科学家发现全新抗衰老靶标基因( 二 )


于是 ， 以神经递质功能变化为指标 ， 蔡时青研究组筛选、寻找调控衰老的基因 ， 最终获得59个候选基因 ， 其中49个是首次发现可影响衰老过程 。 通过构建候选基因之间的相互作用网络 ， 研究人员发现其中两个表观遗传调控因子BAZ-2和SET-6位于该调控网络的关键节点 。 接下来的研究让大家很欣慰 ， 他们发现缺失BAZ-2和SET-6的突变线虫 ， 随衰老退化速度与野生型线虫相比慢得多 ， 还延长了寿命 。
“这说明这两个基因是加速衰老的 ， 降低其功能可以延缓衰老 。 ”袁洁表示 。
不过 ， 另一个疑问同时浮出水面：这两个抗衰老靶标基因如何调节衰老呢？通过序列分析 ， 蔡时青研究组发现 ， 这两个基因可能是表观遗传调控因子 。 所谓表观遗传调控 ， 是指在不改变基因DNA序列的情况下 ， 基因表达发生了可遗传的变化 ， 并最终导致了表型的变化 。
时光不负情深 。 在中国科学院上海巴斯德研究所江陆斌研究员实验室的协助下 ， 研究团队发现BAZ-2和SET-6可以通过调控线粒体功能改变衰老进程 。
线粒体是细胞代谢的主要场所 ， 大量研究表明 ， 衰老过程中线粒体功能下降是组织功能退化的重要原因 。 “通过检测线虫的线粒体功能 ， 我们发现敲除BAZ-2和SET-6基因确实可以提高线粒体功能 ， 延缓行为退化 。 这些结果表明 ， 要实现老年个体行为功能的改善 ， 需要激活线粒体的活力 。 ”蔡时青说 。
调控衰老有了新突破
研究到此仍未结束 。 毕竟线虫与人的亲缘关系比较远 ， 这两个抗衰老靶基因在哺乳动物中作用是否相同呢？研究团队进一步研究发现 ， BAZ-2和SET-6的人类同源基因分别为BAZ2B和EHMT1 ， 其在人类大脑中的表达量随衰老逐渐增加 。
为验证降低BAZ2B功能是否也能抗衰老 ， 研究人员构建了BAZ2B基因敲除的小鼠 。 由于小鼠繁殖周期长 ， 且生命周期长达3年 ， 一晃3年时间过去了——研究人员惊喜地发现：降低小鼠BAZ2B功能可以减缓小鼠随年龄体重增加的现象 。 让蔡时青更加兴奋的是 ， 行为检测结果表明 ， 年老的BAZ2B敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的认知能力 。
这意味着什么？“BAZ2B和EHMT1是重要的调控衰老进程因子 ， 是新的抗衰老靶标基因 。 ”蔡时青解释 。
朝着未知奋进 ， 团队开始探索这两个抗衰老靶基因在阿尔兹海默病中的变化 。 结果发现 ， 在阿尔兹海默病病人的大脑中 ， BAZ2B和EHMT1的表达量与疾病进程呈正相关 ， 与关键线粒体蛋白的表达量则呈负相关 。
“这表明 ， BAZ2B和EHMT1在衰老大脑中表达增加 ， 可能是导致阿尔兹海默病线粒体功能缺陷的重要原因 ， 并在其发生和发展中发挥重要作用 。 ”袁洁表示 。
在蔡时青看来 ， 老年性神经退行性疾病发生在衰老的大脑环境下 ， 因而 ， 理解大脑衰老的调控机制对于防治这些脑疾病至关重要 。 该研究揭示了神经系统衰老的基因调控网络；发现了BAZ2B这一全新的抗衰老靶点 ， 并阐明其在认知衰老中的作用 ， 为延缓大脑衰老提供了新的理论依据和作用靶标 。
不过他同时强调 ， 这项研究仍具有一定局限性 。 比如 ， 没有在人体开展验证 。 考虑到人类与小鼠等模式生物存在较大物种差异 ， 这些研究能否在人体上应用 ， 仍存在很大不确定性 。 再如 ， 目前研究仅集中在两个对行为退化有明显调控作用的表观遗传调控因子 ， 对于其他筛选出的可能基因 ， 仍没有一一验证 ， 无法发现更多调控衰老过程中行为退化的机制 。
“下一步 ， 我们决定在阿尔兹海默病模型小鼠中 ， 研究所发现的表观遗传调控因子是否能够影响疾病中的智力衰退行为 ， 并探寻其机制；并尝试以发现的表观遗传调控因子为靶点 ， 去筛选能够调节衰老或者疾病过程中行为退化的小分子药物 。 ”


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