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十点科学|基因魔剪，是怎样修改生命的说明书的？( 二 )


十点科学|基因魔剪，是怎样修改生命的说明书的？
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简单、高效的操作 ， 让CRISPR-Cas技术获称“基因魔剪” 。 |来自网络
细菌：“基因魔剪？又是我玩剩下的”
和众多生物学的伟大发现一样 ， 这把被认为将对人类未来产生巨大影响的“基因魔剪“ ， 又是来自不遭人待见的细菌 。
我们知道 ， 包括人类在内的脊椎动物 ， 都有一套“记性极佳”的免疫系统 。 当被一些病毒 (如水痘）感染后 ， 就不会再次感染 ， 或症状变得很轻 。 而研发疫苗也是出于类似目的：对一些不好对付的病毒（比如新冠病毒） ， 疫苗能让免疫系统提前熟悉它们的特征、未雨绸缪 。
那相对低级的生物怎么保护自己呢？
1987年 ， 日本微生物学家石野良纯在大肠杆菌的DNA中发现了一些奇妙的片段：它们呈正反读起来内容相同的“回文”结构（就像 “花莲喷水池水喷莲花 ”） ， 而且在同一区域里 ， 相同内容的片段间隔、重复地成簇出现 ， 而间隔它们的序列却各不相同 。
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CRISPR的序列特点 ， 重复片段之间有不同的间隔片段 | 作者供图
起初人们百思不解这种夹花式的组合有什么意义 ， 姑且称之为：“规律成簇的间隔短回文重复序列” ， 英文首字母缩写就是CRISPR 。 随着测序技术的发展 ， 各种生物的DNA序列不断被获取 ， 彼此间也有了比较 。 2000年前后 ， 人们发现大肠杆菌CRISPR里的那些间隔片段 ， 与病毒DNA有高度同源性 ， 尤其是一种专门攻击细菌的病毒——噬菌体 。
噬菌体的结构比细菌还要很简陋：一个蛋白质外壳 ， 包裹着里面的DNA 。 一穷二白的它无法进行自我复制繁衍 ， 只能靠打家劫舍——入侵其他细胞 ， 将DNA植入对方体内 ， 利用别人的原料、“工厂”复制出大量的自己 ， 然后浩浩荡荡离去 ， 留下被严重消耗、千疮百孔的细胞 。
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噬菌体病毒在感染细菌 | quora.com
为了不坐以待毙 ， 漫长岁月中 ， 那些幸存下来的细菌进化出了一套独特的免疫功能 。 它们收集病毒的DNA片段 ， 嵌入自己基因组的CRISPR区域 。 就像相册一样 ， 用重复片段把”敌人的局部特写“条理分明地隔开 。 这本相册 ， 会随着细菌代代相传 。
用相册记住敌人只是第一步 ， 重头戏是阻断病毒企图 。
细菌会编码一种和CRISPR配套使用的蛋白（CRISPRAssociated protein） ， 称为Cas 。 Cas蛋白随身夹带一张来自CRISPR相册的病毒“照片”（为单链状态的CRSIPR RNA ， 简称crRNA） ， 用以辨认敌人特征 。 如果入侵的病毒DNA片段正好与这张照片匹配 ， 图穷匕见 ， Cas就立刻将匹配上的病毒DNA分子“咔嚓”剪断 。 如果遇到新片段 ， Cas则会把它收集起来 ， 为CRISPR相册增加新的一页 。
细菌的这套机制 ， 和人体免疫系统产生抗体的原理非常接近 ， 实现了“被攻击-记忆-识别-主动攻击”的系列动作 。 而CRISPR-Cas系统最精彩之处在于它能精确识别病毒DNA片段 ， 原处剪断 。 于是 ， 科学家们设想：
如果能保留Cas的剪切功能 ， 把“照片”换成我们指定的片段 ， 那岂不是就“指哪儿打哪儿”了吗？
2012年美国加利福尼亚大学伯克利分校的 Jennifer Doudna教授和瑞典于默奥大学的 Emmanuelle Charpentier教授以化脓性链球菌为基础 ， 对这一系统进行了改良 。 她们发现了剪切效率更高的Cas9蛋白 ， 并把系统进一步简化：将目标片段crRNA和一些辅助元件作为一个整体人工合成 ， 待使用时与Cas9组合成一把完整的CRISPR-Cas9剪刀 。
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