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|“基因魔剪”原创者获诺贝尔化学奖，华人学者张锋与之无缘


【|“基因魔剪”原创者获诺贝尔化学奖，华人学者张锋与之无缘】北京时间10月7日下午 ， 2020年诺贝尔化学奖揭晓 。 法国科学家埃马纽尔·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpe）和美国科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer A.Doudna）因“开发出一种基因组编辑方法”而共同获得这一奖项 。
这两位科学家发现了基因技术最锋利的工具之一：CRISPR/Cas9基因剪刀 。 利用这些技术 ， 研究人员可以极其精确地改变动物、植物和微生物的DNA 。 这项技术对生命科学产生了革命性的影响 ， 正在为新的癌症疗法做出贡献 ， 并可能使治愈遗传疾病的梦想成为现实 。
“基因工具有着巨大的力量 ， 它影响着我们所有人 。 它不仅彻底改变了基础科学 ， 而且催生了新事物 ， 带来开创性的新医学疗法 。 ”诺贝尔化学委员会主席克拉斯·古斯塔夫森说 。

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法国科学家埃马纽尔·夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpe）图片来源：诺贝尔奖官网
埃马纽尔·夏彭蒂耶于1968年出生在法国 。 1995年在法国巴黎巴斯德研究所获得博士学位 ， 现任德国马普感染生物学研究所主任 。

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美国科学家詹妮弗·杜德纳（Jennifer A. Doudna）图片来源：诺贝尔奖官网
詹妮弗·杜德纳于1964年出生于美国华盛顿特区 。 1989年毕业于哈佛医学院 。 现任加州大学伯克利分校教授 ， 霍华德·休斯医学研究所研究员 。
“魔剪”背后的专利之争
CRISPR是术语“规律成簇间隔短回文重复”（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）的简称 ， 因其简单、廉价、高效等特点 ， 问世至今迅速成为全球流行的基因剪辑技术 ， 被称为“基因魔剪”和“上帝的剪刀” 。 CRISPR的特性使其在疾病治疗和基因改造等方面具有广泛的应用前景和巨大的商业价值 ， 因而自其诞生就陷入了专利之争 。
埃马纽尔·夏彭蒂耶和詹妮弗·杜德纳是公认的贡献最大的两位先驱人物 。 2012年8月17日 ， 夏彭蒂耶和杜德纳合作在《科学》杂志发表了一篇研究论文 ， 成功解析了CRISPR/Cas9基因编辑的工作原理 ， 首次在体外证明使用Cas9的CRISPR系统可以切割任意DNA链 ， 指出CRISPR在活细胞中修改基因的能力 。
7个月后 ， 华人科学家、麻省理工学院教授、博德研究所资深研究员张锋于2013年2月在《科学》杂志发表文章 ， 首次将CRISPR/Cas9基因编辑技术应用于小鼠和人类细胞 。
理论需要实践来证实 ， 张峰不但首次实现了CRISPR在哺乳动物细胞的基因编辑 ， 还就此申请并早于夏彭蒂耶和杜德纳率先得到了专利 ， 与后者不同 ， 张峰还申请了“适用专利加速审查机制” ， 适用程序的专利申请可在12个月内获批 。 2014年4月 ， 美国专利商标局（USPTO)批准了张锋所在的博德研究所的专利请求 ， 其中包括多项广泛涉及CRISPR-Cas9 在真核细胞中进行修改的基础专利 。
杜德纳和加州大学伯克利分校随即提出异议 ， 加州大学伯克利分校表示 ， 夏彭蒂耶和杜德纳团队先于博德研究所提交专利申请 ， 团队的专利申请的优先日期是2012年5月25日 ， 但由于博德研究所寻求了加速审核流程 ， 后者被首先授予了一些重要专利 。
2016年 ， 夏彭蒂耶和杜德纳团队向美国联邦法院提起上诉 ， 被驳回 。 此后夏彭蒂耶和杜德纳团队继续申诉 ， 美国专利审判和上诉委员会（PTAB）介入 ， 最后裁定博德研究所张锋团队在其已获准的专利中拥有将CRISPR系统用于真核细胞的“优先权” ， 该裁定同时肯定了夏彭蒂耶和杜德纳团队是CRISPR基因编辑技术的关键发明者 。 CRISPR的专利战并未因此结束 。
2017年4月 ， 加州大学伯克利分校再次提起上诉 ， 申请撤销 PTAB 的判决 ， 博德研究所也就此提出诉讼 ， 争论持续到美国时间2018年9月10日 ， 美国联邦巡回上诉法院（CAFC）最终裁定麻省理工学院张锋教授及其所属的博德研究所拥有的 CRISPR 专利有效 ， 这一决定维持了美国专利审判与上诉委员会（PTAB）在 2017 年 2 月的判决 。 判决电子文件中表示 ， 美国专利及商标局认为 ， 博德研究所的发明与伯克利的申请涵盖不同范围 ， 二者并不存在冲突 。
加州大学伯克利分校并不认可这一结果 ， 提出“博德研究所只是使用常规现成的工具” ， 在植物和动物中应用 CRISPR-Cas9 的六个研究小组之一 ， 并表示下一步可能“要求联邦巡回区上诉法院重新考虑决定或向美国最高法院提出请愿 。 ”
裁定获益方博德研究所则发表声明说：“博德研究所和加州大学伯克利分校的专利和申请涉及不同的主题 ， 因此不会相互干扰 ， 除了诉讼之外 ， 我们应当共同努力 ， 确保这项变革性技术能够广泛、开放的获取 。 ”
中国农业大学生物学院研究基因编辑技术的教授陈其军在接受《中国新闻周刊》采访时称 ， 基因编辑技术从2013年起 ， 无论在农业还是医学领域 ， 都展现出巨大的应用潜力 ， 现在几乎每个分子生物学实验室都在用这一技术做比如突变、基因调控方面的研究 ， 并且应用领域还可以延展到其他方面 ， 因此获得诺贝尔奖是早晚的事 ， 实至名归 。 至于在化学奖中给予了生物医学领域的研究成果 ， 陈其军说 ， 这是从化学领域中的生物化学这一细分方向考虑的 。
中科院动物研究所研究员、研究所干细胞与生殖生物学国家重点实验室副主任李伟也认为 ， 埃马纽尔·夏彭蒂耶和詹妮弗·杜德纳两位科学家最早揭示了CRISPR系统靶向识别和切割DNA的工作原理 ， 并建立了该技术工作的原型 ， 在CRISPR基因编辑技术建立过程中做出了最重要的突破 。
至于张锋为何未获奖 ， 陈其军打了个比方 ， 埃马纽尔·夏彭蒂耶和詹妮弗·杜德纳绘出了剪刀原理的图纸 ， 而张锋是发明了剪刀 ， 从原创性来讲 ， 张锋无法与两位诺奖得主相比 。 李伟分析说 ， 张锋在基因编辑技术的研发和应用方面做出了非常杰出的工作 ， 极大地推动了这个领域的发展 。 但是诺奖更注重发现的原创性 ， 因此没得诺奖也是可以理解的 。
实际上 ， 张锋的研究远不止CRISPR一项 ， 他在光遗传学领域也有诸多研究 ， 2005年 ， 被称为光遗传学技术开创性论文的《毫秒时间尺度 ， 基因靶向光学控制神经活动》发表于《自然神经科学》杂志 ， 张锋为共同第一作者 ， 光遗传学被公认值得获诺奖 。
CRISPR的商业前景
打官司之余 ， 三位“CRISPR巨头”各自成立了公司 ， 探索CRISPR的商业应用 。 张锋于2013年率先创建了Editas Medicine公司 ， 詹妮弗·杜德纳创建了Intellia Therapeutics公司 ， 埃马纽尔·夏彭蒂耶创立了CRISPR Therapeutics公司 ， 这三家公司均已上市 。
2018年9月的裁定结果宣布后 ， Editas Medicine CEO 兼董事长 Katrine Bosley 公开表示：“这一决定对于 Editas 和博德研究所来说十分有利 ， 因为它重申了我们知识产权基础的优势 ， 并对生产CRISPR 药物具有深远的意义 。 ”
关于基因编辑技术目前研究及走向商业化的难点 ， 李伟说 ， 目前已经有多项基因编辑疗法和药物进入临床研究阶段 ， 重点是在临床治疗中解决安全性和有效性的问题 。 另外监管政策也需要及时跟进 。
陈其军解释说 ， 在医疗方面 ， CRISPR/Cas9有一定的潜在风险性 ， 要解决脱靶的问题 ， 即目标编辑A基因 ， 有可能因为序列的相似性 ， 编辑了B基因 。 但近几年 ， 脱靶的问题解决也有所突破 ， 不少科学家发表文章 ， 开发出高特异性的CRISPR/Cas9系统 ， 几乎不会脱靶 。 另者 ， 还有生物信息学的手段 ， 可以精准进行预测 ， 选择目标靶点时 ， 将相似的靶点排除掉 。
而就植物的基因编辑来讲 ， 一大难点是精准编辑 ， 即精准的替换碱基 ， 以实现准确改变氨基酸的目的 。 另一大难点则是基因编辑试剂递送的问题 ， 从而使CRISPR/Cas9发挥剪刀的作用 。 在农作物走向商业化的路途中 ， 目前还没有监管政策 ， 而是将这一技术当作转基因监管 ， 政策不明朗 ， 导致尚难以推向市场 。


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