药明在线|今日《自然》：为什么年纪大了容易生癌？科学家在血液中找出一个关键因素
▎药明康德内容团队编辑
癌症 ， 被认为是一类与年龄很有关系的疾病 。 65岁以上 ， 多种癌症的患病风险和相关死亡率大大增加 。 然而 ， 关于衰老与癌症之间的复杂关系 ， 我们的了解还相当少 。
为什么年纪大了容易生癌？在顶尖学术期刊《自然》今日在线发表的一篇研究论文中 ， 科学家们在分析比较了老年人和年轻人的血液后 ， 为这个问题提出了一个新的答案：随着年龄增长 ， 代谢失调会让体内环境变得有利于肿瘤进展和侵袭 。 基于他们的发现 ， 研究人员还为癌症的治疗提出了一个新的潜在靶标 。
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研究人员在论文中指出 ， 过去几十年来 ， 对于老化与癌症之间的关系 ， 人们通常归因于细胞内DNA损伤的“积少成多” 。 然而这一解释并不全面 ， 越来越多的证据显示 ， 癌细胞外的一些因素对于调节肿瘤进展非常关键 。 这也是为什么饮食、锻炼以及各种靶向代谢过程的小分子药物可以影响癌症 。
为了检验这一想法 ， 在这项研究中 ， 美国威尔康奈尔医学院（Weill Cornell Medicine）的科学家们首先收集了两组志愿者血清 ， 一组来自30名30岁及以下的健康捐献者 ， 另一组来自30名60岁或以上的捐献者 。 随后 ， 他们把这些血清分别“喂”给培养皿里的癌细胞 。
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▲ 年轻人的血液和老年人的血液有何不同（图片来源：Pixabay）
很快 ， 癌细胞发生了不同的变化 。 用年轻捐献者血清处理的细胞大多保持原有状态 ， 但老龄捐献者血清处理的癌细胞 ， 大部分从上皮细胞形态转变成了间充质细胞形态 ， 细胞内与侵袭性相关的一些蛋白质随之增多 ， 也就是说 ， 老年血清让癌细胞获得入侵、转移的潜力 。
这种潜力随即得到了验证：把这些癌细胞注入小鼠体内后 ， 老年血清有力地增强了癌细胞定植于肺中并形成转移性病变的能力 。 不仅如此 ， 老年血清中培养的癌细胞 ， 还对两种常用的化疗药物（紫杉醇和卡铂）产生了抗性 。
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▲ 老年人血清让癌细胞获得了转移、侵袭能力（图片来源：参考资料[1]）
问题自然来了 ， 老年人血清中究竟有什么是年轻人血清中少有、并且会促进癌细胞入侵的物质呢？在测量了两组血清中近180种代谢物后 ， 研究人员注意到 ， 有一种叫甲基丙二酸（MMA）的物质在老年血清中表现出一致增加 。 而且 ， 单独用MMA处理癌细胞 ， 就可以增加癌细胞的侵袭性 。
MMA是蛋白质和脂肪分解过程中产生的一种代谢副产物 ， 其增多可能与维生素B12缺乏和蛋白质摄入量高有关 。 研究人员测算了MMA浓度发现 ， 年轻血清中只有0.1–1.5 μM ， 而老年血清中MMA高达15–80 μM ， 相差了几十到上百倍 。
▲ 相比年轻血清 ， 老年血清中的MMA浓度显著上升（图片来源：参考资料[1]）
随后的基因分析显示 ， 当MMA浓度较高时 ， 转录因子SOX4基因的表达会显著增加 ， 而过去的很多研究早已发现 ， SOX4基因可促进肿瘤进展和转移形成 ， 在多种侵袭性癌症中表达水平较高 ， 是不良预后的标志 。 研究人员发现 ， 如果阻断SOX4活性 ， 同样加入MMA处理 ， 癌细胞的迁移性和侵袭性没有增加 ， 也没有出现对化疗药物的抗性 。
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▲本研究示意图 （图片来源：参考资料[2]）
综合以上结果 ， 研究作者在论文中总结说 ， 在肿瘤获得侵袭能力的过程中 ， 老化相关的代谢失调起着核心作用 。 衰老会促进血液中MMA的增加 ， 进而使癌细胞有能力迁移、侵袭、生存和不断进展 ， 并导致癌症相关的生存期缩短 。
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