解放网|人类首张！颠覆想象！我国学者拍到“药物击靶”显微镜照( 二 )
扫描隧道显微镜勇担重任 。 “它最初是物理学家用来探测原子、亚原子的微观结构 ， 具有超高的分辨能力 。 ”王晨轩说 ， 把物理设备引进生物领域是上世纪90年代的事情 ， 需要完成对设备的硬件、软件、算法的全新研制 ， 中国团队在国际上是较早进入这一领域的 。
由于它是通过量子力学中的隧穿效应 ， 通过记录穿越样品的电子直接捕捉蛋白质和药物分子的“模样” 。 最开始的扫描隧道显微镜操作必须在真空中 。
中国科学家团队很早解决了常态下用扫描隧道显微镜观测的问题 ， 在世界上首次使用了扫描隧道显微镜 ， 实现了在大气室温下对化学分子的观察 。
“国内学者经过几代人的不断传承 ， 持续改造设备、开发新的这种数据采集方法 ， 我们才充分展示它的能力 。 ”王晨轩说 。
为了拍摄首张“药物击靶”显微镜照 ， 医科院基础所王晨轩、于兰兰、张文博 ， 与国家纳米科学中心的王琛、杨延莲、方巧君团队等几代科研人打磨多年 ， 不仅发明了蛋白质对基底的吸附技术、分子伴侣的固定技术、扫描探针的脉冲技术等一系列专利技术 ， 还对整个“拍照”的流程进行优化和摸索 。
“整套（拍照）技术非常复杂 ， 很难形成照搬流程 ， 只能像是匠人之间的口口相传 ， 需要知识、经验和揣摩 ， 专业人员可能需要一年或者几年的训练时间跟着走下来 ， 才能系统掌握 。 ”王晨轩说 。
俗话说 ， “台上一分钟 ， 台下十年功” 。 首张“药物击靶”显微镜照不仅凝结了几代人对这一领域的积累 ， 而且是一个集结了生物、物理、成像等多学科人才的团队多年创新的呈现 。
临床价值逐渐显现：药物合成或指数级简化
看到了药物分子会“玩乐高” ， 对现实有什么意义吗？
答：能简化药物合成路径 。 “药物设计是个‘配钥匙’的过程 。 人们已知一个疾病相关的蛋白质结构 ， 想设计一种反向性的药物 ， 需要有机化学家、计算机辅助药物设计的理论化学家等一起构筑一个和蛋白质活性中心匹配的足够大的钥匙才能工作 。 ”王晨轩对科技日报解释 ， 药物合成越长越难 ， 每个基团像“粘胳膊”一样 ， 到了产业化的时候对工艺的要求更是指数级的增加 。 如果药物其实只需要合成原来的很小一段 ， 1/4或者是1/8 ， 那么难度将大大降低 。
在生产一头 ， 药物合成指数级简化；在进入身体里发挥功效时 ， 也会事半功倍 。
“小分子到体内 ， 能够穿过一些大分子过不去的屏障 。 ”王晨轩介绍 ， 比如一个抗肿瘤的药物 ， 要进入实体瘤是很困难的 。 因为实体瘤内部高度液化 ， 压强非常大 ， 大分子根本无法抵达 ， 但小分子就不一样了 ， 能够自由扩散 ， 直接到达作用位点 ， 组装后再起作用 ， 将起到更好的疗效 。
“我们清楚地在显微镜中观察到药物分子的4种寡聚态 ， 这提示我们药物设计时应考量药物团簇时发挥作用的基本单元 。 ”王晨轩说 ， 所以药物设计应该把分子之间的作用考虑进去 。
具体到实际工作中 ， 王晨轩认为还有很多理论需要完善 。 例如 ， 进一步地研究可以对老药物进行排查 ， 根据以往的药物数据 ， 来证明它和蛋白质相互作用的方法 ， 是以哪种有序结构存在的 。
“我们同时需要明确药物分子结合所需的能量 ， 我们就可以通过能量来控制分子是以2聚态形式还是其它寡聚态形式存在了 。 ”王晨轩说 ， 其中还涉及到很多物理化学领域的理论予以支持 。
要大大简化现有的药物设计程序还有很长的路要走 。 王晨轩说 ， 这张显微镜照片证明了这个路径的可行性 。 团队的研究提供了一个工具、一套理论的基础 ， 但具体如何实现 ， 如何在此基础上理论联系实际 ， 真正运用到临床药物的研发中 ， 还需要很多工作的开展 。
【解放网|人类首张！颠覆想象！我国学者拍到“药物击靶”显微镜照】建筑学有LESSISMORE（少即是多、简单就是美）的理念 。 首张“药物击靶”显微镜照告诉我们 ， 这个理念对于药物设计或许同样适用 。
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