|小分子晶体养不好？先“找个伴”吧( 二 )
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运用TDA和TBro与客体分子进行共结晶得到的XRD衍射图 。 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
他们对TEO也用类似的快速、单轮结晶法进行了测试 ， 所设计的筛选实验总体上展示了TEO鉴定化合物绝对立体构型的强大能力（下图） 。 实验中选择的客体分子是5对对映异构体：R/S型氯代环氧丙烷（1）、柠檬烯（7）、香芹酮（8）、α-苯乙胺（16）和α-苯乙醇（15） 。 10个客体分子都与TEO产生了共结晶 。 所有对映异构体的精细结构都在两天以内得到解析 ， 且获得的Flack参数足以确保绝对构型的解析准确无误 。 他们的研究还囊括了活性反应分子 ， 比如六亚甲基二异氰酸酯（19）、环戊基异氰酸酯（17）和高分辨率结构尚未见诸报道的苯基异氰酸酯（18）；难以结晶的柔性分子 ， 比如正癸烷（2）和[12]-冠-4（14）；一系列不同链长的醇（20-23）和氨基酸酯（11）；天然产物 ， 比如(-)-α-侧柏酮（9）、烟碱（10）、(-)-芳樟醇（12）、α-蛇麻烯（5）、香叶醇（3）、丁香酚（13）和法尼醇（4） 。 以上的客体分子都在第一轮共结晶研究中获得高分辨率的结构数据 。
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与TEO共结晶的客体分子三维结构和XRD衍射图 。 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
Clemens Richert课题组在这项研究中一共测试了52种小分子化合物 。 尽管实验中并非每种客体分子都测了全部三种金刚烷主体分子 ， 单就客体分子能否被封装形成共结晶而言 ， 成功率高达88% 。 而且 ， 77%的客体分子至少得到一个高分辨率晶体结构 。 这个成绩可以说相当之好 。
目前封装客体的分子量是否存在限制尚不清楚 。 但是现有结果表明 ， 四芳基金刚烷封装客体分子的能力并不完全取决于封装空腔大小 。
新方法的最终目标是应用 。 传统结构解析套路无非是：当毫克级新化合物被合成或分离出来后 ， 会立即去测个核磁表征平面结构 ， 那绝对构型怎么办？暂时不管 ， 先放一放 。 Clemens Richert课题组受液相色谱-核磁联用（HPLC-NMR）等仪器连用方案启发 ， 首创了核磁-X射线单晶衍射（NMR-X-Ray）联用策略 ， 希望将待测化合物的平面结构和绝对构型一并解析出来 ， 他们称之为“波谱加结晶”（spectroscopy cum crystallography, SCC）技术 。 为了模拟日常工作中的微量样品表征结构的情景 ， 他们选择3毫克的烟碱溶解于0.2毫升CD2Cl2中 ， 测出氢谱后 ， 用氮气流除去大量溶剂 ， 随后添加TEO细粉1毫克 ， 混合物在室温下放置一夜后 ， 即可形成晶体 ， 马上进行X-射线衍射实验成功确定绝对构型（下图） 。 实验结果表明 ， SCC在自动化深度结构解析中有着诱人的应用前景 。
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SCC流程示意图 。 图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.
简评
这无疑是一项造福广大科研党的研究成果 ， 让从事药化研究的笔者也不禁憧憬起来：在不远的将来 ， 当我们只合成或分离出几毫克新化合物时 ， 不再为鉴定不出绝对构型、无法做下一步构效关系实验而皱眉头了 。 我们只需要将化合物进行自动化的SCC操作 ， 然后去喝咖啡查文献 ， 一两天功夫就可以得到化合物确凿的平面和立体结构信息 。 再大胆地猜测一下 ， 如果“结晶伴侣”这么好用 ， 大大降低了结晶难度 ， 那么会不会有朝一日大家表征结构的第一手段是单晶而不再是核磁了呢？解谱绝学从此绝迹江湖？
Absolute Configuration of Small Molecules by Co-Crystallization
Felix Krupp, Wolfgang Frey, Clemens Richert
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