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内分泌疾病|陈根：睡眠与免疫，互相纠缠背后的健康动因( 二 )


同时在临床试验中 ， 也发现健康男性青年被睡眠剥夺24h、48h后 ， NK细胞较原来分别降低31%和37% ， 恢复正常睡眠后回到原活性水平 。 由此可见 ， NK细胞活性的变化与睡眠剥夺时间呈正相关 ， 恢复睡眠后可逐渐回到正常 ， 这种变化提示着免疫系统与睡眠是相关的 。
其次 ， 关于睡眠对淋巴细胞的影响研究表明 ， 睡眠剥夺对T淋巴细胞亚群数量无显著影响 ， 但使淋巴细胞亚群的功能降低 。 这种降低与睡眠剥夺时间成正比 ， 恢复睡眠后它们的功能可以逐渐恢复 ， 说明这种免疫变化与睡眠有关 。
通过对人体睡眠剥夺 ， 研究者发现外周血淋巴细胞对有丝分裂原刺激的增殖反应降低 ， 多行核粒细胞的吞噬功能降低 ， 即机体的细胞免疫功能降低 。 睡眠剥夺可抑制刀豆蛋白（ConA）、脂多糖（LPS）诱导的脾细胞增殖反应 。 ConA诱导的脾细胞增殖反应反映T细胞功能 ， LPS诱导的脾细胞增殖反映B细胞的功能 。 这也意味着 ， 睡眠剥夺还能够导致T细胞和B细胞功能降低 ， 细胞免疫和体液免疫功能下降 。
其三 ， 睡眠对细胞因子有重要影响 。 睡眠剥夺作用于人脑功能 ， 造成神经功能障碍 。 这种改变造成肌体的应激反应 ， 将会激活丘脑-垂体-肾上腺轴 ， 会使糖皮质类固醇激素分泌增加 。 这种激素对人体免疫功能产生强烈的抑制作用 ， 使人体免疫功能下降 ， 而且此激素会导致下丘脑释放促肾上腺皮质释放因子 ， 活化NK细胞 ， 增强IL-1、IL-2和IL-6等细胞因子的产生 。 IL-6、TNF-α是系统炎症的标志 ， 会导致糖尿病、心血管疾病等 。
研究表明 ， 13个健康的青年男子连续5天每晚只睡4小时 ， 这使淋巴细胞活化 ， 也增加了促炎性细胞因子IL-1β、IL-6和IL-17 。 这些促炎性细胞因子在2天的恢复睡眠期仍然兴奋 ， 并伴有心率加快和血清C反应蛋白（CRP）增加；CRP在肝脏中合成 ， 受控于促炎性细胞因子IL-6、干扰素-α（INF-α）和IL-1 。 因此 ， 长期的睡眠剥夺不仅增加IL-17和CRP产物 ， 而且会伴随心率加快症状的出现 ， 这些都是导致心血管疾病的危险因素 。
最后 ， 是睡眠对免疫球蛋白及补体的影响 。 研究表明 ， 睡眠剥夺48h后免疫球蛋白IgG、IgM升高 ， 而IgA下降 。 睡眠剥夺56h后血清免疫球蛋白IgA、IgM均无变化 ， 而IgG和补体C3下降 ， 血清补体CH50也明显下降 ， GH缺乏可导致胸腺脾脏萎缩 ， 淋巴细胞数目减少 。
内分泌疾病|陈根：睡眠与免疫，互相纠缠背后的健康动因
本文插图
免疫如何调控睡眠？
除了睡眠对免疫的影响 ， 免疫也在调控着睡眠 ， 正是睡眠和免疫长期的互相作用 ， 才能维持机体的正常运行 。 免疫通过在外周产生的促炎信号与中枢神经系统(CNS)的相互作用 ， 来改变中枢神经系统活动及调节睡眠的过程 。
首先 ， 是细胞因子对睡眠的调控 。 如IL-1和病原体相关分子模式(PAMPs) ， 如脂多糖 ， 作用于迷走神经 ， 迷走神经投射到多个参与睡眠调节的大脑区域 ， 包括孤束核、延髓腹外侧核、下丘脑室旁核和视上核以及杏仁核 。 据报道 ， 迷走神经切断术可以阻断全身细胞因子对睡眠的诱导作用 ， 也可以阻断系统细胞因子诱导的脑内细胞因子mRNAs的表达 。
其次 ， 中枢神经系统很多部位有表达Toll样受体(Tol-like Receptor ， TLRs)的巨噬细胞 。 当这些巨噬细胞被PAMPs激活时 ， 会产生诸如IL-1之类的炎性细胞因子 ， 这种细胞因子可以扩散进入大脑 。 此外 ， 内皮细胞表达IL-1受体 ， 这种受体由循环的IL-1激活 ， 导致局部前列腺素e2的产生 ， 触发脑内的免疫激活 。
其三 ， 血脑屏障(BBB)在中枢神经系统中主动传递多种免疫调节分子 ， 这一过程是由中枢神经系统主动协调的 ， 与无管制渗漏的血脑屏障被动扩散或功能障碍不同 。 睡眠和昼夜过程调节血脑屏障的主动转运机制 。 此外 ， 由于感染和年龄的增长 ， BBB的功能也发生了改变 。 这可能有助于IL-1、IL-6和TNF的主动转运 。 在这些情况下 ， 睡眠模式的改变进一步增加了炎症介质在血脑屏障的运输 。


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