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览星楼主|Nat Cancer | 尹慧勇研究组发现调控肝癌代谢重编程的新机制


代谢异常是肿瘤的重要特征之一 ， 肿瘤细胞会经历一系列代谢重编程来满足自身快速增殖的需要 。 上世纪2０年代提出的瓦博格效应 (Warburg Effect) 指出：即使在有氧情况下 ，肿瘤细胞也会以无氧糖酵解来产生能量和细胞增殖所需的原料 。 因此 ， 肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及其临床意义一直是肿瘤研究领域的重要方向之一 。
【览星楼主|Nat Cancer | 尹慧勇研究组发现调控肝癌代谢重编程的新机制】近年的研究发现 ， 肿瘤细胞会利用基因突变、表观遗传改变、蛋白相互作用以及代谢酶与代谢物的相互作用等多种机制来实现肿瘤细胞的代 谢 重 编 程。 Aldolase 在 糖 酵 解 中 催 化 FBP 裂解生成 二 羟 丙 酮 磷 酸 (Dihydroxyacetone Phosphate, DHAP) 和 3- 磷酸甘油醛 (Glyeraldehyde-3-phosphate, GAP) ， 以及糖异生中由 DHAP 与 GAP 生成 FBP 的逆反应 。 Aldob 主要在肝脏、小肠及肾脏中表达 。 既往的研究发现 Aldob 在肝癌组织中表达下调并且其表达与预后相关 。 但该现象似乎与肝肿瘤细胞的代谢上调矛盾 ， 因此 Aldob 在肝细胞癌 (Hepatocellular Carcinoma, HCC) 代谢调控中的分子机制及临床意义尚待明确 。 肝癌的发病率在世界范围内位列所有癌症的第六位 ， 死亡率更是高居第四位 。 中国是肝癌大国 ， 每年新增的肝癌病例的５５％以上在中国 。
2020 年7月6日 ， 中国科学院上海营养 与 健 康 研 究 院 尹 慧 勇 课 题 组 题在Nature Cancer 杂志上在线发表了 为 Aldolase B Suppresses Hepatocellular Carcinogenesis by Inhibiting G6PD and Pentose Phosphate Pathways 的最新研究成果 ， 首次阐明了果糖-1,6-二磷酸 (Fructose-1,6-bis-phosphate ， FBP)醛缩酶 B(Aldolase B, Aldob) 在调控肝癌代谢重编程(Metabolic reprogramming) 中的作用、机理及临床意义 。
览星楼主|Nat Cancer | 尹慧勇研究组发现调控肝癌代谢重编程的新机制
本文插图
本研究中, 研究人员从 HCC 病人组织基因芯片分析入手 ， 发现 Aldob 在 HCC病人肿瘤组织中表达显著下调 ， 磷酸戊糖途径的限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (Glucose-6-phosphate dehydrogenase, G6PD) 表达显著上调；Aldob 低表达、G6PD高表达的病人生存期短并且预后差 ， Aldob 可作为 HCC 的独立风险因素 。 接着 ， 研究人员利用 Aldob 全身或者肝脏特异敲除小鼠 ， 在 N-亚硝基二乙胺 (N- nitrosodiethylamine, DEN) 诱导的 HCC 小鼠模型中发现 Aldob 敲除后成瘤明显加重 ， 与癌旁组织相比肿瘤组织 G6PD 酶活以及 PPP 代谢流上调；在肝脏特异性敲除 Aldob 的小鼠中回补 Aldob 表达显著抑制肿瘤形成；化学抑制 G6PD 的酶活或在基因水平下调 G6PD 的表达均抑制了 Aldob 缺失诱导的肿瘤形成 。 机制研究发现 ， 在正常肝细胞中 ， Aldob 与 G6PD 通过直接的蛋白相互作用来抑制 G6PD 的酶活；同时 ， Aldob 可以显著增强抑癌基因 p53 对 G6PD 的抑制作用 。 在肿瘤细胞中 ， Aldob 表达下调解除了对 G6PD 抑制作用 ， 从而导致 PPP 代谢增强 ， 提供肿瘤细胞快速生长需要的合成原料以及 NADPH 和谷胱甘肽等（如图所示） 。 该结果得到了代谢组学以及多种稳定同位素代谢流数据的支持 。
综上 ， 本研究阐明了一种细胞代谢调控的全新分子机制：糖酵解和磷酸戊糖途径上两个重要的代谢酶 Aldob 和 G6PD 之间的相互作用调控细胞代谢；肿瘤细胞中 Aldob 的丢失促使其发生代谢重构以促进肿瘤的生长 。 该研究发现了 Aldob一种全新的非酶功能 ， 也提示了 Aldob 和 G6PD 的表达及相互作用在肝癌临床诊疗中的价值 。
中国科学院上海营养与健康研究所尹慧勇研究员、陶用珍助理研究员与海军军医大学第三附属医院程树群主任为该论文通讯作者 ， 中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生李敏、何栩晓与海军军医大学第三附属医院郭卫星医生为该论文共同第一作者 。 该项工作得到了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李党生研究员、丁建平研究员 ， 中国科学院上海营养与健康研究所李于研究员、以及厦门大学林圣彩和林树海教授的大力支持 。


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