奇点网|双杀乳腺癌！HER2乳腺癌治疗跨入“双靶向时代”( 二 )
HER2特殊 ， 就特殊在这儿了——它是人体内罕见的“孤儿受体” ， 并没有对应的配体[6] 。 那HER2是怎么促进癌细胞疯狂增殖的？当然不是靠用爱发电 。 二聚化 ， 才是HER2被激活 ， 从而发挥作用的机制 。
简单地说 ， HER2可以和自己的兄弟姐妹 ， 甚至是自己和自己“抱团取暖”形成二聚体 。 排列组合一下 ， 表皮生长因子受体家族这四个成员 ， 一共能凑出10种二聚体 ， 要是算不出来 ， 看下面这张图也行……
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两个HER2组成的同源二聚体 ， 是HER2高表达时被激活发挥作用的原因之一 。 但HER2和HER1/3/4抱到一起 ， 组成的异源二聚体 ， 对信号通路的激活效果更强 ， 而且HER2还是HER1/3/4最喜欢的结合对象 。
在异源二聚体当中 ， 激活能力最强 ， 结构也最稳定的是HER2-HER3二聚体[6-7] 。 由于HER3在乳腺癌中的表达比例也有大约20% ， 它还是HER2最爱结合的对象 ， 因此HER2-HER3二聚体的出现也相对最频繁 。
对这种狼狈为奸帮助癌细胞的搭档 ， 当然是除之而后快啊 ， 而且HER2二聚化的出现相当早 ， 可以说从早期癌症到晚期癌症的一整个过程中 ， 它都是幕后推手 ， 促进癌细胞疯狂增殖的存在 。
虽说曲妥珠单抗对HER2的同源二聚化有一定限制作用 ， 但并不能限制HER2-HER3的结合位点 ， 这可能是曲妥珠单抗在临床治疗中产生耐药性的原因[8] 。 也就是说 ， 这种时候需要一种专门的“HER2二聚化抑制剂” 。
“不要再叫我2C4”
按照标准的大片剧本 ， 这种时候该介绍新的英雄出来救场了 。 不过 ， HER2二聚化抑制剂本身的研制 ， 却应验了一句老话：无心插柳柳成荫 。
在当年开发靶向HER2的单克隆抗体时 ， 那支改写了历史的研究团队 ， 其实一共研发了10种单抗 。 曲妥珠单抗的原型当时代号4D5 ， 被研究团队挑中并进行了人源化的改造 ， 然后进入了临床实战[8-9] 。
那些没被相中的单抗们 ， 算是被打入了冷宫 ， 一度只能在实验中当衬托曲妥珠单抗的配角[10] 。 但随着HER2二聚化的重要作用被明确 ， 科学家们开始寻找HER2二聚化抑制剂 ， 于是 ， 代号2C4的那个单抗被挑了出来 。
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2002年 ， 研究首次证实2C4可以有效限制HER2的二聚化 ， 从而抑制乳腺癌和前列腺癌细胞的增殖 ， 而且2C4结合HER2的位点还和曲妥珠单抗互不干扰 ， 意味着两种单抗可以互补使用[11] 。
这个发现 ， 给了2C4翻身的希望 ， 它很快得到了正式的药品名——帕妥珠单抗 ， 并且在早期临床试验中体现了抗肿瘤活性[12] 。 很快 ， 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的增效机制也在实验室里被证实[13] 。
如此顺风顺水 ， 帕妥珠单抗的发展应该会顺利吧？参与了两种HER2单抗研发的科学家MarkSliwkowski ， 一开始是这么认为的 。 “从分子到临床试验 ， 是一个漫长而痛苦的过程 ， 所以我们很希望帕妥珠单抗在实验室里的疗效成真 。 ”[14]
但现实却让MarkSliwkowski经历了“冰火两重天” 。 2005年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上 ， 曲妥珠单抗和帕妥珠单抗同时公布了新的临床试验数据 ， 曲妥珠单抗的数据 ， 让它在一年后胜利拿下了第二个适应症：术后辅助治疗 。
而帕妥珠单抗 ， 却在治疗HER2乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的试验上全面失利[15] ， 这劈头浇下的一盆冷水 ， 直接把帕妥珠单抗推到了生死边缘——研发它的基因泰克 ， 差点儿就彻底放弃了它 。
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大翻盘 ， 就是从这一刻开始的 。 也许是缘分使然 ， 帕妥珠单抗的原型2C4 ， 是1990年被基因泰克团队研发出来的 ， 同样是在这一年 ， 罗氏完成了对基因泰克的控股 ， 两家公司的科研团队此后就有了更多的接触 。
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