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奇点网|双杀乳腺癌！HER2乳腺癌治疗跨入“双靶向时代”

双杀乳腺癌！乳腺癌治疗史上最伟大的「第三者插足」 ， 让HER2乳腺癌治疗跨入「双靶向时代」丨奇点搜神记
绝地大逆转 ， 史诗级翻盘的剧本 ， 比起一帆风顺的成功 ， 似乎永远更受欢迎 。 从这种故事的主角身上 ， 能看到希望和努力 ， 从而激励自己嘛 。 但奇迹不是每天都有 ， 更不是每个领域均衡分布的 。
从挫折和失败中杀出一条血路的疗法和药物 ， 在医学史上数不胜数 。 就算是指向同一个目标 ， 命运也可能不同 ， 比如今天HER2乳腺癌的双靶治疗 。 如果说曲妥珠单抗（赫赛汀）走的是阳关道 ， 那帕妥珠单抗（帕捷特）就是过的独木桥 。
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从实验室里一种只有代码、平平无奇的单抗 ， 到拿下新辅助治疗、晚期一线治疗、辅助治疗三项适应症 ， 帕妥珠单抗的经历 ， 绝对算是HER2传奇故事的一部分了 。
而最近 ， 帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的双靶新辅助治疗方案 ， 也在中国正式获批 。 这一系列的成功背后 ， 又有怎样的奥秘？就让故事开始吧 。
只有一部分宝图 ， 并不能取出宝藏
HER2、乳腺癌和曲妥珠单抗的故事 ， 估计不少人都能倒背如流吧：1982年HER2被发现 ， 四年后它与乳腺癌预后不良的关系被确定[1]；1992年 ， 曲妥珠单抗研制成功 ， 进入临床试验 ， 六年后 ， FDA依据III期临床数据 ， 批准了它的上市[2] 。
医学界有一句名言：“从基础科研到临床实践 ， 需要17年的时间”[3] 。 从HER2被发现到曲妥珠单抗获批 ， 恰好就是17年 ， 完美印证了这句话 。 某种程度上说 ， HER2乳腺癌从此摘下了“预后最差乳腺癌”的帽子 。
在这之后 ， 不管HER2靶向治疗怎么风云变幻 ， 曲妥珠单抗一直都站在第一线 ， 应用的范围 ， 也从最初的晚期患者不断扩大 。 但强大如它 ， 也不是万能的 。
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就拿曲妥珠单抗的第一项临床试验——治疗晚期HER2阳性乳腺癌的患者来说 ， 试验中曲妥珠单抗+化疗的客观缓解率是50% ， 意味着一半的患者对药物没有响应[4]；此外 ， 不少患者也会在治疗一段时间后出现耐药性 ， 癌症卷土重来 。
看来 ， 单靠一个曲妥珠单抗还不能彻底打倒HER2乳腺癌 ， 这让奇点糕想到了《神探狄仁杰》里的越王宝藏 ， 凑齐三本《蓝衫记》中的藏宝图 ， 才能取出财宝 。 如果算上化疗 ， 藏宝图已经有两部分了 ， 那么另一部分在哪儿呢？
“抱团取暖”？不行！
21世纪研发药物 ， 当然不会像几十年前一样 ， 在天然来源的药物中碰运气 。 要想进一步提升HER2靶向治疗的效果 ， 当然得从机制上出发去解谜 。
人体的免疫系统很复杂 ， 癌症也很复杂 ， 所以一种抗癌药物发挥作用的机制 ， 往往比科学家们最初的设想 ， 要博大精深许多 。 直到今天 ， 曲妥珠单抗攻破HER2乳腺癌的机制 ， 也没有被全部挖掘出来[5] 。
曲妥珠单抗对HER2癌细胞的杀伤 ， 主要是通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）实现的 ， 此外 ， 曲妥珠单抗结合HER2后 ， 还会影响HER2激活的下游信号通路 ， 从而限制HER2对癌细胞的“涡轮增压” ， 这一机制也同样重要 。
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ADCC和免疫系统的激活 ， 并不足以杀灭所有癌细胞 。 这种时候 ， 限制残余癌细胞信号通路的作用就显得相当重要 ， 但单靠曲妥珠单抗 ， 却不足以给下游信号通路“断电” 。
这和HER2的特殊性有关 。 HER2是表皮生长因子受体家族的一员 ， 家族里还有另外三个兄弟姐妹HER1/3/4 ， 其中HER1就是肺癌治疗里著名的EGFR 。 既然属于受体 ， 那它们就应该有对应的配体来结合 ， 才能发挥作用 。


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