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医麦客|新颖的微调亲和力CAR-T疗法，有效降低细胞毒性、增强肿瘤杀伤力 | 医麦猛爆料( 二 )


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针对甲状腺癌的低亲和力CAR-T细胞疗法
目前 ， AffyImmune公司利用其独特的低亲和力疗法策略 ， 已经开发了一款针对甲状腺癌的CAR-T细胞疗法AIC100 ， 并于去年10月底获得FDA批准进入临床 。
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤 ， 2016年在美国估计有64,300例新病例被诊断出 。 大多数甲状腺癌是惰性的 ， 可通过手术、放射性碘(RAI)疗法和甲状腺刺激激素(TSH)抑制疗法等标准疗法治愈局部或区域性疾病 。许多恶性肿瘤 ， 包括甲状腺乳头状癌(PTC)和间变性甲状腺癌(ATC) ， 都与ICAM-1的表达增加有关 ， 这为利用ICAM-1靶向药物治疗侵袭性癌症提供了理论依据 。
在各种实体肿瘤模型的临床前研究中发现 ， AIC100 CAR-T细胞可以有效地杀死ICAM-1高表达的细胞；另外 ， 与标准的高亲和力CAR-T细胞相比 ， AIC100具有强大和持久的肿瘤根除能力和优越的安全性 。
根据2017年10月Scientific Reports上的报道 ， Jin博士等人通过对LFA-1(ICAM-1的天然受体)的研究 ， 发现了一系列LFA-1亲和变体 ， 这些亲和变体与ICAM-1(天然受体)的结合亲和力最多相差一百万倍 。 靶向ICAM-1的微摩尔亲和CAR-T细胞实现了小鼠肿瘤的快速消除 ， 同时避免了全身毒性 。
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▲ LFA-1 I结构域与ICAM-1等的亲和力测定（图片来源：Scientific Reports） 此外 ， CAR-T细胞介导杀伤靶细胞时释放的细胞因子上调了ICAM-1的表达 。 这意味着 ， 如果只有60%的肿瘤细胞具有较高的ICAM-1水平 ， 杀死这些细胞时释放的细胞因子会促使其余ICAM-1较低的肿瘤细胞上调ICAM-1水平 ， 从而成为更好的攻击目标 。
另外 ， 值得一提的是 ， CAR-T细胞疗法之父Carl June博士实验室中的Yangbing Zhao博士带领完成的一项研究 ， 于2015年9月发表在Cancer Research上 ， 题目为“Affinity-Tuned ErbB2 or EGFR Chimeric Antigen Receptor T Cells Exhibit an Increased Therapeutic Index against Tumors in Mice” 。
研究发现 ， CAR-T细胞产生的靶抗原的亲和力变化超过了三个数量级；经过亲和力调节的CAR-T细胞显示出与高亲和力细胞相似的强大的抗肿瘤功效 ， 但保留了生理指标水平的正常细胞 。
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Yangbing Zhao博士曾表示：“一般认为 ， 降低了CAR-T细胞的亲和力可能也降低了它们的功效 ， 而事实上 ， 我们已经证明 ， 降低亲和力 ， 反而使得较低亲和力的CAR-T细胞表现出比高亲和力的CAR-T细胞对肿瘤细胞更强的反应性 。 ” 因此 ， 低亲和力或许能促使产生更安全同时更有效的CAR-T细胞疗法 ， 这对于许多靶向肿瘤相关抗原的CAR-T来说 ， 未尝不是一种值得尝试的新策略 。
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致力于开发免疫细胞疗法的AffyImmune
AffyImmune公司成立于2016年 ， 主要基于哈佛医学院和威尔康奈尔医学院的研究与技术开发 ， 是一家处于发展阶段的生物技术公司 ， 致力于开发治疗肿瘤癌症的细胞免疫疗法 。
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▲ AffyImmune管线图（图片来源：参考2） 公司目前已有多项在研的细胞疗法项目 ， 其中进展最快的就是已经进入临床 ， 用于治疗甲状腺癌的CAR-T疗法AIC100。 其在各种实体瘤模型中的临床前研究表明 ， 与标准的高亲和力CAR-T细胞疗法相比 ， 它具有强大而持久的根除能力 ， 并且具有优越的安全性 。 2019年 ， 该疗法获得了FDA授予的孤儿药称号 。
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