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客观日本|癌症光热疗法新材料！日美中联合开发成功兼具“光热稳定性”和“快速降解”性的高效光热剂( 二 )


本设计中 ， 研究人员通过对BPNS进行Cu-64标记 ， 不会改变纳米药物的本来的结构 ， 从而实现了对纳米药物精准的体内动态和代谢的示踪和反映 。 与传统的光学成像（如近红外 ， 光声成像）相比 ， 具有可全身动态监测 ， 定量计算 ， 临床实践零距离等多方面的优势 ， 为未来基于BPNS的纳米药物的临床转化奠定了基础 。
客观日本|癌症光热疗法新材料！日美中联合开发成功兼具“光热稳定性”和“快速降解”性的高效光热剂
本文插图
图二. 基于BP@Cu的纳米药物的光热治疗研究示意图 。
在实验结果部分 ， 研究人员首先研究了BPNS与Cu(II)之间的相互作用 ， 通过一系列表征手段 ， 如TEM, AFM, UV-VIS-IR ， Raman, XPS, EPR等 ， 证实了BPNS 与 Cu(II) 发生了氧化还原反应 ， 生成了Cu(I) 。 随后 ， 研究了BP@Cu 复合材料的光热性能 ， 结果表明：Cu(II)与BPNS 产生了光热效果协同作用 ， 在808 nm的激光照射下 ， BPNS@Cu释放出更多的热量 。 为了提升BP@Cu的体外稳定性 ， 研究人员进一步用PEG对BP@Cu进行了包裹 ， 并在表面修饰了整联素蛋白（integrin avb3）的靶向多肽（cyclo-RGD） 。 随后 ， 研究人员选取了多种肿瘤细胞对BP@Cu@PEG-RGD的生物学效应进行了评价 。 结果显示：负载了Cu（II）的BPNS具有比BPNS更好的癌细胞杀伤效果 。 在随后细胞作用机制研究中 ， 研究人员证实了BP@Cu诱导了癌细胞内更高的活性氧（ROS）水平 ， 从而使癌细胞发生凋亡和细胞周期抑制 。
客观日本|癌症光热疗法新材料！日美中联合开发成功兼具“光热稳定性”和“快速降解”性的高效光热剂
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图三. 原子力显微镜对合成的BP@Cu纳米片进行表征：黑磷-铜纳米片诱导癌细胞发生凋亡 。
完整的体内药代动力学和代谢排泄途径的研究 ， 是纳米药物进行临床实验前不可缺少的重要一环 。 日本国立放医研先进核医学研究部（部长张明荣教授）在过去数十年 ， 专注于PET药物的开发和临床转化 。 在Cu-64标记的药物方面 ， 目前有多种新药正在进行临床实验 。 基于该部门丰富的药物转化经验和完备的放药生产转化平台 ， 研究人员对BPNS的体内分布 ， 动态 ， 肿瘤富集能力 ， 排泄途径进行了全面的评价 。 与其他纳米药物类似 ， BP@Cu@PEG-RGD 通过尾静脉注射以后 ， 会迅速被肝脏和脾脏吸收 ， 但是随着BPNS的缓慢降解 ， 这些纳米药物的尺寸会逐步缩小 ， 并最终从脾脏和肝脏逃逸 ， 重新进入血液循环 。 最终随着不断降解 ， 部分BPNS将会被肾脏-膀胱通路排出体内 。 研究人员还考察了BP@Cu@PEG-RGD的肿瘤富集能力 。 在多种皮下肿瘤模型中 ， BP@Cu@PEG-RGD展现出在肿瘤组织的不断累积作用 ， 并在18小时左右达到最高点 。 这些结果为随后施加光热治疗和制定给药方案提供了重要的参考 。
最后 ， 研究人员研究BP@Cu纳米药物的肿瘤治疗效果 。 结果表明 ， 通过尾静脉注射纳米药物 ， 并在808 nm 激光的照射下 ， BP@Cu0.4@PEG-RGD 治疗的肿瘤几乎被完全抑制 。 形成鲜明对比的是 ， BP@Cu0.4 以及BP@Cu0.4@PEG 治疗的肿瘤治疗效果不佳 。 这是由于BPNS 在肿瘤部位的富集主要是由RGD 介导 。 最终 ， 研究人员用PET评价了治疗效果 ， 并进一步强调了PET作为诊断方法在纳米药物开发和治疗效果评价方面的重要作用 。
图四. （A）小鼠的近红外热成像照片 。 （B） 小鼠的PET图像 。 （C）小鼠的肿瘤生长曲线 。
通过该项研究 ， 研究人员针对目前光热剂存在的不足 ， 提出了一种新的提升BPNS 光热治疗效果的方案 ， 尝试开发一种理想的光热剂-兼具良好光热稳定性和降解性能的纳米药物 ， 并通过PET成像 ， 确定了治疗效果 ， 为今后推动BPNS的临床应用打下了坚实的基础 。
【论文信息】题目：Marriage of black phosphorus and Cu2+ as effective photothermal agents for PET-guided combination cancer therapy杂志：Nature Communicationsdoi.org/10.1038/s41467-020-16513-0


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