菠萝因子|塞瑞替尼中国获批肺癌一线！为什么药减量了，效果反而更好？
文|菠萝
（一）
这两天有个好消息 ， 诺华制药的ALK二代靶向药塞瑞替尼 ， 终于在中国获批ALK融合突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗！
在中国人的肺腺癌中 ， 大约有6% 左右有ALK融合突变 。 不吸烟患者中比例更高 ， 达到10%~15%。 塞瑞替尼获批是这些患者的福音 。
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熟悉菠萝的人都知道 ， 我对塞瑞替尼是很有感情的 ， 因为它来自我以前工作的公司 ， 好多同事朋友都参与了这个药物的开发 ， 包括我老板李南欣博士和好友Tom博士（延伸阅读：致Tom ， 一个灿烂的生命） 。
对于这个药 ， 2018年它在中国获批二线的时候我介绍过（延伸阅读：抗癌新药塞瑞替尼终于在中国获批上市！） 。 今天我想聊另一个它背后有趣的故事 。
如果问大家：有没有可能少吃药 ， 抗癌效果却更好？
很多人恐怕会觉得是天方夜谭 。 难道不是药物浓度越高越好 ， 杀死癌细胞的能力就更强 ， 疗效就更好么？
其实不然 。
是药三分毒 。 任何药物的使用都需要考虑有效性和副作用两方面 。 剂量提高 ， 虽然有可能增加疗效 ， 但也可能增加副作用 。 大家看下面这个简单的示意图就清楚了 。 3个药物剂量中 ， 哪个是更好的选择呢？
【菠萝因子|塞瑞替尼中国获批肺癌一线！为什么药减量了，效果反而更好？】
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很显然 ， 答案是2 。 因为这个剂量下 ， 疗效和副作用之间的差异最大 。
从剂量1到剂量2 ， 随着剂量增大 ， 副作用增加 ， 但疗效增加更多 ， 所以整体效果更好；从剂量2到剂量3 ， 随着剂量增大 ， 疗效微微增加 ， 但副作用增加很多 ， 所以整体效果变差 。
最佳剂量 ， 不是最大剂量 ， 而是疗效和副作用之间差异最大的剂量 。 同一个药 ， 剂量不同 ， 临床的效果可能差异很大 。
塞瑞替尼 ， 就是一个很好的例子 。
大量研究发现 ， 塞瑞替尼是一个好药 。 它对于ALK融合突变的肺癌治疗效果很不错 ， 显著优于化疗 ， 也优于一代靶向药克唑替尼 ， 而且对很多一代/二代药物耐药的患者也有效果 。 更重要的是 ， 这个药能透过血脑屏障 ， 对脑转移病灶也有用 。
由于疗效显著 ， 塞瑞替尼2014年仅仅凭借I期临床试验结果 ， 就顺利在美国获批上市 ， 用于ALK突变患者的二线治疗 。
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但早期的临床研究和使用中 ， 发现了一个问题 ， 那就是很多患者用药后 ， 都出现消化道副作用（主要是腹泻、恶心、呕吐） 。 虽然多数并不严重 ， 也并不致命 ， 但却导致很多人都无法坚持服用 ， 只能暂停甚至停用 ， 治疗效果也受到影响 。
参与这个药物开发的科学家挺郁闷的 ， 因为动物试验中 ， 并没有发现塞瑞替尼和其它二代药物有这么大的差异 。 大家都在想 ， 到底是咋回事儿呢？
经过研究 ， 发现问题出在了药物的使用剂量和方法 。
塞瑞替尼是一个口服药 ， 以前推荐服用方法是750mg ， 空腹使用 。 但患者空腹使用塞瑞替尼后 ， 药物不仅会到肺部去杀伤癌细胞 ， 还会在胃肠道大量积累 。 如果浓度太高了 ， 就带来了腹泻、恶心、呕吐等各种不良反应 。
怎么办呢？
科学家做了很多研究 ， 最后发现 ， 如果改变塞瑞替尼的服用方式 ， 从空腹750mg变成随餐450mg ， 就能大大降低胃肠道中药物浓度 ， 从而降低副作用 。
以前是空肚子吃更多药 ， 现在是和饭一起吃更少的药 。 一方面 ， 药物整体少了 ， 自然胃肠道量少了 。 另一方面 ， 随着饭一起吃 ， 能刺激胆汁分泌 ， 加快药物吸收 ， 也能减少胃肠道积累的药物浓度 。
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