励志司机小贺：Chem.：反应换个顺序，就能简化萜类合成，Trost团队Nat.( 二 )
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环异构化反应的优化 。 图片来源：Nat.Chem.
在最优条件下 ， 研究人员以缩酮21（从廉价易得的丙炔醇以100g规模一步制备）为起始原料 ， 在n-BuLi和氯甲酸甲酯的条件下 ， 得到单酯化产物33 。 随后在ZnMe2/ProPhenol的对映选择性催化下 ， 末端炔烃与位阻较大的脂肪醛34进行加成得到22（>6g的规模） 。 值得一提的是 ， 配体ProPhenol可以94%的收率回收再利用且不会明显降低反应活性或对映选择性 。 接着 ， 在上述优化条件下 ， 以8g的规模实现钯催化的环异构化得到31 ， 用催化量的TsOH原位转缩酮化/内酯化 ， 以65％的收率、8：1的d.r.值得到关键中间体35 。 再经Buchwald发展的共轭还原体系以克级规模得到内酯36（d.r.>20:1） ， 最后经盐酸处理 ， 仅需5步便能以克级规模制备(+)-conocenolideC 。 而(+)-conocenolideC在仲醇的存在下 ， 选择性地在伯烯丙基醇上发生乙酰化得到(+)-10-acetoxy-conocenolideC 。 此外 ， 中间体35也可以通过羟基化/原位TBS保护后以51%的总收率、4：1的d.r.值得到硅醚38 ， 再经上述共轭还原和酸处理便可制备(+)-conocenolideE ， 收率81% 。
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ConocenolideC等化合物的合成 。 图片来源：Nat.Chem.
为了进一步显示该策略的更大应用潜力 ， 研究人员对更为复杂的tremulane家族化合物进行了合成 ， 因为它们含有一个在合成上很有挑战性的5-7稠环 。 起初 ， 研究人员想直接通过36的羰基自由基对未活化的末端烯烃进行7-exo-环化 ， 但是并未成功 ， 这可能是由于五元环内酯难以进行单电子转移还原 。 通过文献调研 ， 发现Reisman等人曾用酰基硒作为酰基自由基前体（Org.Lett.,2018,20,3793–3796） ， 在AIBN作为引发剂、TMS3SiH作为氢源的条件下构筑环系化合物 。 受此启发 ， 研究人员先将内酯36水解并转化为酰基硒化合物39 ， 在Et3B/空气作为引发剂、TMS3SiH作为氢源的条件下构筑了5-7稠环40 ， 尽管观察到几乎等量的8-endo-环化产物 。 用盐酸处理后 ， 能够以40%的收率得到(+)-10,11,12-trihydroxytremulenone26 。 鉴于5-8稠环广泛存在于萜类化合物和相关药物中 ， 于是 ， 研究人员尝试选择性地制备八元环 。 当羟基被TBS保护后 ， 8-endo环化便成了优势反应 ， 这可能是由于在垂悬的烯烃末端碳上进行自由基加成时具有有利的构型 。 但也有可能是酰基自由基43通过7-exo-trig环化得到中间体44 ， 随后发生3-exo-trig环化得到45 ， 然后开环并攫取氢原子形成八元环产物27 。
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自由基反应构筑5–7和5–8稠环 。 图片来源：Nat.Chem.
总结
B.M.Trost课题组通过改变萜类化合物两相生源合成途径的顺序 ， 简化了萜类化合物的合成步骤 ， 从炔丙醇出发 ， 仅需5-8步便可高效地完成四个倍半萜的全合成（23-26） 。 该反应的关键在于钯催化的多烯炔环异构化反应 ， 不仅可以耐受多种含氧官能团 ， 而且还可以通过它们来促进反应的进行 。 该策略为仿生两相合成提供了可行的替代方法 ， 期望未来可以应用于更多萜类化合物的合成中 。
Totalsynthesisofterpenesviapalladium-catalysedcyclizationstrategy
BarryM.Trost,ChangMin
Nat.Chem.,2020,DOI:10.1038/s41557-020-0439-y
导师介绍
BarryM.Trost
https://www.x-mol.com/university/faculty/433
【励志司机小贺：Chem.：反应换个顺序，就能简化萜类合成，Trost团队Nat.】（本文由峰千朵供稿）
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