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励志司机小贺：Chem.：反应换个顺序，就能简化萜类合成，Trost团队Nat.

本文来自微信公众号：X-MOLNews
萜类化合物广泛存在于自然界 ， 目前已发现超过55000种 ， 它们在人类的日常生活中扮演着重要角色 ， 如作为香料、香水、激素和甾体药物等等 。 学术界现普遍认为萜类化合物的生源合成是从简单的异戊二烯开始的（下图a） ， 并通过“两相途径（two-phaseapproach）”完成——即碳正离子环化的环化酶相（cyclasephase）和C-H键氧化的氧化酶相（oxidasephase） 。 但目前鲜有合成化学家成功应用这种途径实现萜类化合物的仿生合成 ， 尽管可以通过模拟环化酶相高效地制备许多复杂的萜类化合物 ， 如虎皮楠生物碱和Sophoradiol等 。 但这种仿生方式仅限于“由头到尾的环化（head-to-tailcyclization）” ， 即通过专属性的椅式过渡态构筑十氢化萘骨架（如7） 。 另一方面 ， “由尾到头的环化（tail-to-headcyclization）”可以构筑多样性的萜类骨架 ， 但碳正离子中间体很可能会发生E1消除或SN1反应而导致环化过程提前终止 。 因此 ， 即使合成最简单的萜类化合物 ， 也难以控制区域异构和非对映异构 ， 并且官能团兼容性较差 。
励志司机小贺：Chem.：反应换个顺序，就能简化萜类合成，Trost团队Nat.
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萜类生源合成和仿生合成的示例 。 图片来源：Nat.Chem.
2009年 ， P.S.Baran课题组采用两相途径并模拟了氧化酶相 ， 以便在最低官能团化的碳环上实现C-H键氧化（Nature,2009,459,824–828） ， 但是反应的底物范围窄 ， 也不适合后续的C-C键构筑 。 近日 ， 在美国斯坦福大学长期从事环异构化反应研究的BarryM.Trost教授（点击查看介绍）及其研究团队给出了一个较为普适的解决方案——将环化和氧化的顺序调换一下 。 首先 ， 将氧化酶相前置 ， 因为在复杂体系上进行后期氧化（late-stageoxidation）是比较困难的 ， 后者往往需要冗余的氧化还原操作；其次 ， 预先构筑的手性含氧官能团也便于后面环化酶相的C-C键构筑 ， 同时也有利于立体化学的控制 。 基于这种新合成思维 ， B.M.Trost教授团队首次完成了几种萜类化合物的全合成 ， 相关结果发表在NatureChemistry上 。
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钯催化环化策略在tremulanes合成上的应用 。 图片来源：Nat.Chem.
不过 ， 策略归策略 ， 能否通过战术（合成方法学）实现是另一回事 。 比如 ， 钯催化的环化反应虽然可以避免阳离子环化的一些副反应 ， 但在π-酸性催化剂下 ， 含氧官能团（如羟基、羰基、醚键等）相对于不饱和C-C键往往是很好的亲核试剂 ， 因此是否能顺利发生多环化且保持这些官能团尚不可知 。 尽管早在1993年 ， B.M.Trost课题组就已经报道了钯催化的多烯环异构化反应（下图a ， J.Am.Chem.Soc.,1993,115,12491–12509;J.Am.Chem.Soc.,1993,115,9421–9438） ， 该反应可以构筑6个新的C-C键和7个环并且兼容含氧官能团 。 与相关的分子内Heck反应相比 ， 该反应显示很高的原子经济性和步骤经济性 。 然而 ， 由于缺乏合适的合成策略 ， 因此它的潜力一直被低估也没有应用在天然产物的合成上 。
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B.M.Trost课题组早期发展的钯催化多烯环异构化反应 。 图片来源：Nat.Chem.
为了将上述方法学应用在萜类化合物的合成上 ， 研究人员对该反应条件进行优化 。 在筛选了一系列催化剂后 ， 发现在Pd2(dba)3?CHCl3/P(o-tol)3体系下反应效果最佳 ， 以73%的收率得到环化产物31和32（d.r.=9:1） 。 此外 ， 该反应能够耐受多种含氧基团 ， 如缩酮、酯基以及游离的羟基 。 值得一提的是 ， 游离羟基对于获得良好的d.r.值是必不可少的 。 尽管目前尚不清楚确切的机理 ， 但它可能涉及到羟基的导向作用或O-叔丁基二甲基甲硅烷基（OTBS）的空间位阻 。 如上图b所示 ， 研究人员提出可能的反应机理：首先是Pd（0）原位生成Pd（II）氢化物 ， 然后对炔基进行加成（hydropalladation） ， 随后经历两次环化（carbopalladations） ， 最后在末端甲基上进行β-H消除 ， 得到双环1,3,6-三烯 。


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