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「瑞德西韦，新冠病毒，COVID-19治疗」瑞德西韦治疗新冠综述：埃博拉试验中死亡率高，但仍值得期待( 二 )


瑞德西韦对不同病毒的体外实验功效
早在2016年 ， 就有研究称瑞德西韦在多种人类细胞（包括原代巨噬细胞和人类内皮细胞）中具有抗埃博拉病毒的活性 ， EC50（半最大效应浓度 ， 药物安全性指标 ， 通常其值越大越安全）为0.06-0.14μM 。
此外 ， 据报道 ， 瑞德西韦在体外实验中对马尔堡病毒、副粘病毒科（如副流感病毒3型、尼帕病毒 ， 亨德拉病毒 ， 麻疹和腮腺炎病毒）和肺炎病毒（如呼吸道合胞病毒）均具有抗病毒活性 。
在主要的人类呼吸道上皮细胞培养物中 ， 瑞德西韦能够抑制SARS-CoV和MERS-CoV复制 。
此外 ， 瑞德西韦对多种人类和人畜共患的冠状病毒有效 ， 包括HCoV-NL63、HCoV-OC43、HCoV-229E ， 小鼠肝炎病毒（MHV） ， SARS-CoV和相关的蝙蝠冠状病毒WIV1及SHC014（β-冠状病毒） ， MERS- CoV和相关的蝙蝠冠状病毒 ， HKU5和猪德尔塔冠状病毒（Deltacoronoavirus） 。
最近的一项研究报告显示 ， 瑞德西韦对武汉市肺炎病原体存在体外抗病毒活性 ， 其在对非洲绿猴肾细胞（Vero E6 cells）中新冠病毒的EC50为0.77μM 。
因此 ， 瑞德西韦被认为具有“广谱”的抗冠状病毒活性 。
在批准和临床使用之前 ， 已经有一些研究关注了瑞德西韦的抗病毒耐药性 。 如果使用MHV作为测试冠状病毒 ， 在17到20次重复传代后 ， 在高浓原型药GS-441524的条件下下 ， 野生型MHV的三个谱系中有两个丢失 ， 剩下的一个在传代23次后出现了低水平抗性突变体 ， 同时EC50增加了5.6倍 。
在MHV的RdRp非结构蛋白（nsp）12中 ， 研究人员发现了两个氨基酸取代（F467L和V553L） ， 而这同样也导致了SARS-CoV中的EC50增加了6倍 。
然而 ， 具有F476L和V553L突变的耐瑞德西韦的MHV最终被没有瑞德西韦（GS-5734）情况下的野生型MHV“击败” ， 这表明了瑞德西韦耐药性会降低病毒适应性 。
值得注意的是 ， 在SARS-CoV感染的小鼠模型中 ， 与野生型SARS-CoV相比 ， 小鼠被耐瑞德西韦的SARS-CoV感染后四天里失去的体重更少一些 ， 肺病毒载量下降也更为明显 ， 这表明耐瑞德西韦的SARS-CoV致病性减弱 。
作者们认为 ， 上述发现表明 ， 在瑞德西韦耐药性突变体产生耐药性、致病性、或降低适应性的遗传障碍较高 ， 并进一步证明了瑞德西韦治疗COVID-19的潜力 。
瑞德西韦在人类和动物疾病中的临床疗效和耐受性
由于瑞德西韦具有良好的体外抗病毒活性 ， 研究团队已在不同病毒感染的动物实验中进行了进一步测试 。
在埃博拉病毒的恒河猴实验中 ， 每天服用10 mg/kg的瑞德西韦达12天 ， 可以极大地抑制埃博拉病毒的复制 。
此外 ， 在SARS-CoV感染的小鼠实验中 ， 预防性和早期瑞德西韦治疗剂量可有效降低肺部病毒载量 ， 并改善肺功能 。
根据先前的埃博拉病毒感染的恒河猴实验 ， 静脉注射10 mg/kg瑞德西韦可以在外周血单核细胞（PBMC ， 包括淋巴细胞和单核细胞）中产生≥10μM持久水平的活性三磷酸 ， 维持至少24小时 。 这些数据意味着对于新冠病毒感染的同一动物中 ， 瑞德西韦可能很有价值 。
尽管在动物实验中 ， 瑞德西韦的血浆半衰期很短（0.39小时） ， 但瑞德西韦会迅速进入PBMC中 ， 在输注后2小时内转化为活性形式 ， 使细胞内半衰期达到14小时 。
在没有任何人类药代谢动力学信息的情况下 ， 来自恒河猴的此类数据表明 ， 非肠道的瑞德西韦每日注射剂量可能能够维持细胞内较高的核苷三磷酸浓度 ， 进而抑制冠状病毒 。
上述体外和动物实验数据提供了初步证据 ， 证明了瑞德西韦对冠状病毒（包括新冠病毒）引起的感染的临床潜力 。
2016年报告了瑞德西韦治疗一名苏格兰护士埃博拉脑膜脑炎的早期临床试验 ， 该治疗得到了血浆和脑脊液中埃博拉病毒RNA检测的支持 ， 这是瑞德西韦首次用于人类埃博拉病毒感染的报道 。


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