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黑白科技@Chem.加一点碱，融合脱羧偶联和远程C-H键官能团化，Nat.( 二 )


黑白科技@Chem.加一点碱，融合脱羧偶联和远程C-H键官能团化，Nat.
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底物拓展 。 图片来源：Nat.Chem.
随后 ， 研究人员提出了可能的反应机理：首先Pd(0)催化剂与底物发生氧化加成产生Pd-苄基羧酸盐离子对 ， 脱羧后产生C-结合的Pd-烯醇盐络合物和O-结合的Pd-烯醇盐络合物 ， 两者为互变异构体；其中C-结合的Pd-烯醇盐络合物发生不可逆的还原消除生成苄基化产物3 ， 而O-结合的Pd-烯醇盐络合物在对位生成可逆的C-C键 ， 即去芳构化的中间体 ， 之后在碱的作用下发生1,5-氢迁移得到芳基化产物2 。
黑白科技@Chem.加一点碱，融合脱羧偶联和远程C-H键官能团化，Nat.
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假设的机理 。 图片来源：Nat.Chem.
但是 ， 在提出上述机理之前 ， 研究人员对Et3N为何能对选择性起这么关键的作用还不是很清楚 ， 因此他们设计了交叉验证、同位素标记、动力学同位素效应（KIE）和计算研究 。 首先 ， 要弄清楚Pd-苄基羧酸盐离子对是否存在 。 将等摩尔的底物1和12在标准条件下进行反应 ， 观察到四种芳基化产物 ， 这说明Pd-苄基羧酸盐离子对是存在的 。 其次 ， 对位的氢是否会迁移到苄位？将对位氘代的底物13置于标准条件下进行反应 ， 发现氘原子全部转移到苄位生成14 ， 另外 ， 在等摩尔混合底物13和15的反应中也观察到同样的现象 ， 说明氢迁移发生在C-C键形成之后 。 最后 ， 底物1在氘代甲醇中反应并不能检测到相应的苄位氘代产物 ， 这与之前很多C-H键官能团化反应不同 ， 说明该反应可能不涉及可逆的C-H键活化、和/或Pd-H和Pd-Ar中间体 。 同时苄位和对位的动力学同位素效应实验也表明C-H键断裂（即氢迁移）不是该反应的决速步（下图d） 。 综合来看 ， 决速步应该是在C–Hpara键断裂和C–Hbenzyl键形成之前 。
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机理实验 。 图片来源：Nat.Chem.
那么为何只有Et3N之类的位阻和碱性兼得的碱才能有效地促进对位选择性呢？研究人员进行了大量的计算研究 ， 发现多数情况下胺-钯配位的过渡态相对于膦-钯配位的过渡态在动力学上是不利的（>2.5kcal/mol） ， 这说明碱并不是通过调节配位数来影响选择性的 ， 而是作为碱捕获隐蔽的中间体 。 尤其是芳基化过渡态（Arylation-TS）在动力学上比苄基化过渡态（Benzylation-TS）有利（23.6kcalmol-1vs27.7kcalmol-1） ， 当前者沿着芳基化路径进行时 ， 会产生含有酸性次甲基（位于氟烷基和两个烯丙基之间）的去芳构化中间体 ， 只有当碱的pKa值大于吡啶时 ， 例如在三烷基胺存在下（26.5kcalmol-1forMe3N） ， 才能有效地去质子化使该中间体重芳构化生成产物 。 而没有碱或使用不恰当的碱时 ， 则沿着苄基化发展的是动力学上有利的 。 对于α,α-二烷基-和α-氟-α-烷基腈类底物为何需要更强的碱（如TMG或tBu-TMG） ， 这是因为所形成的去芳构化中间体的次甲基酸性相对较弱 ， 需要更强的碱才能去质子化和重芳构化 。 另外 ， 计算研究表明α,α-二烷基酮化合物在动力学上更有利于生成苄基化产物 。 同时也解释了该反应的优异对位选择性是源于苄基阳离子无法将电荷分散到间位 ， 以及在邻位形成C-C键所需的苄基和烯醇单元的不利取向 。
黑白科技@Chem.加一点碱，融合脱羧偶联和远程C-H键官能团化，Nat.
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关键步骤的能量计算 。 图片来源：Nat.Chem.
总结
该研究团队发展了一种将脱羧偶联和远程C-H键精准活化相结合的方法学 ， 并且只需要简单的胺类碱就能实现这种转化 ， 而不需要导向基团或鳌合控制的配体 。 同时 ， 研究人员对机理进行了大量研究 ， 提出一种全新的机理 ， 即通过去芳构化中间体活化原本惰性的C-H键 ， 由于该C-H键是酸性的 ， 因此在适当有机碱的作用下就可以发生1,5-氢迁移重新芳构化而得到对位芳基化产物 。


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