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「HCoV-」云南一种新蝙蝠冠状病毒力证新冠起源于自然！提示重组线索( 二 )


围绕HCoV-19的同源模型、体外实验和S蛋白的三维结构分析结果都表明 ， HCoV-19和SARS-CoV一样 ， 也可以利用ACE2作为细胞受体 。 研究团队也同样使用同源模型分析了RmYN02、RaTG13和两个穿山甲CoVs的RBD 。
「HCoV-」云南一种新蝙蝠冠状病毒力证新冠起源于自然！提示重组线索
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RmYN02和代表性冠状病毒RBD结构的同源建模和结构比较 。
保守的二硫键在RmYN02中缺失了 。 研究团队推测 ， 这些缺失可能导致构象变化 ， 从而减少RmYN02 RBD与ACE2的结合 ， 甚至导致不结合 。
当然也有可能的一种情况是 ， 包括RmYN02、ZXC21和ZC45在内的环缺失的SARS相关冠状病毒 ， 使用了一种我们目前未知的受体 。
值得一提的是 ， 此前有研究认为 ， RBD中的6个氨基酸残基(L455、F486、Q493、S494、N501和Y505)是HCoV-19与ACE2有效受体结合的主要决定因素 。 与同源建模一致 ， 穿山甲/MP789/2019在所有6个位置上都具有与HCoV-19相同的氨基酸残基 。 相比之下 ， RaTG13、RmYN02和RmYN01与HCoV-19均只在1个位置上有相同的氨基酸残基 。
研究团队认为 ， 这种进化模式是重组和自然选择的复杂结合的表现 。
「HCoV-」云南一种新蝙蝠冠状病毒力证新冠起源于自然！提示重组线索
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系统发育树：a 全长基因组；b、S基因；c、RBD ；d、RdRp(RNA依赖的RNA聚合酶) 。
研究团队还对RmYN02、RaTG13、HCoV-19和穿山甲中的蝙蝠冠状病毒进行了系统发育分析 。 与先前的研究相符 ， 穿山甲beta-CoVs形成两个亚型 。 然而 ， 论文中提到 ， 穿山甲是否是这些病毒的天然蓄水池 ， 或者它们从蝙蝠或其他野生动物中独立获得 ， 这都需要进一步验证 。
更值得注意的是 ， 在大多数病毒基因组中 ， RmYN02与HCoV-19的亲缘关系最近 ， 尽管这两种病毒之间仍然有一段较长的分支距离 。 S基因树显示 ， HCoV-19离RaTG13较近 ， 和RmYN02较远 ， 这表明后者在S基因经历了重组 。 在RBD的系统发育树上 ， HCoV-19和pangolin-CoV/GD最密切相关 ， 与蝙蝠病毒都较远 ， 再次表明重组发生 。 最后 ， 完整的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)基因(在RNA病毒的系统发育分析中经常被使用)系统发育分析显示 ， RmYN02、RaTG13和HCoV-19形成了一个与穿山甲病毒完全不同的亚群 。
HCoV-19是自然起源 ， 可能通过重组获得
【「HCoV-」云南一种新蝙蝠冠状病毒力证新冠起源于自然！提示重组线索】类似禽流感病毒(AIVs)血凝素(HA)蛋白的方式 ， 冠状病毒的S蛋白在功能上分裂成两个亚基S1和S2 。 而在某些AIV亚型的剪切位点上插入多碱基氨基酸被认为与增强致病性有关 。
值得注意的是 ， HCoV-19的特征之一即为在S1和S2的交界处有一个四氨基酸的插入 ， 这在其他β冠状病毒的其他谱系中没有观察到过 。 这种被称为弗林蛋白酶剪切位点的插入是HCoV-19独有的 ， 目前在所有检测的HCoV-19序列中都发现存在 。


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