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如何帮助我们读取体内的生物钟信息？ 生物钟查询

查生物钟(如何帮助我们读取体内的生物钟信息？)
生物钟已被证明深入参与人类健康和医学，包括显著影响心脏手术和癌症治疗后的康复效果 。最近，人工智能算法被用于生物钟的研究中，帮助科学家更有效地读取人体内部的生物钟信息 。
作者|吴刚(美国辛辛那提儿童医院博士后)、张二泉(北京生命科学研究所研究员)
编辑|陈晓雪
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生物钟不仅与物种的进化息息相关，也与我们人类的健康息息相关 。在生物钟的控制下，人体内的新陈代谢、内分泌和个体行为呈现昼夜循环 。最近的研究进一步表明，哺乳动物的生物钟调节着基因组中高达50%的蛋白质编码基因 。这一发现在人体生理学和药理学方面有着广泛的应用前景，促进了新的昼夜节律医学的发展[1] 。
医用生物钟旨在通过对人体生物钟的研究，开发出更安全高效的疾病治疗方案 。在最近的研究中，一些科学家发现，生物钟对心脏手术[2]和癌症治疗后的康复效果[3]有着显著的影响 。
然而，在医疗实践和药物开发中，生物钟的时间效应往往被忽视 。一个重要原因是我们很难取得人体样本的时间历程样本，从而无法深入研究人体生物钟调节的分子机制 。研究中使用的传统生物钟模型对人类研究来说是不切实际的 。我们很难想象连续24~48小时从人体多个组织中抽取时间序列样本，分析各种基因、蛋白质、代谢分子等的周期性变化 。久而久之 。
本周三，辛辛那提儿童医院的一项工作为系统分析人体生物钟调节的分子机制提供了新思路[4] 。使用基于最流行的机器学习或人工智能技术的CYCLOPS算法，Hogenesch实验室从632名捐赠者中选择了13种组织样本，并在没有采样时间信息的情况下重建了这些样本的采样序列 。通过对时间序列重建组织的分析，研究人员发现基因的周期性表达在人体中是普遍存在的 。在这些周期性表达的基因中，有近1000个基因编码的蛋白质是药物靶向分子，参与药物转运或药物代谢(图1) 。这项研究为昼夜节律在医学中的应用提供了宝贵的资源，并表明了时间维度对药物治疗效果的重要性 。比如睡前服用硝苯地平会比起床后服用硝苯地平有更好的防治冠心病的效果[4] 。

图一 。霍根西实验室发表在《科学转化医学》上的文章的一些结论 。Ruben-M.D .等人，Sci Transl Med (2018)
【如何帮助我们读取体内的生物钟信息？ 生物钟查询】然而，将生物钟医学应用于人类疾病的诊断和治疗，还面临着另一个亟待解决的问题，即如何准确读取人体内的生物钟信息 。人体内部的生物钟可能与其外部24小时周期性变化的环境(如时差、倒班、手机等现代电子产品的过度干扰)不匹配，可能对人体健康造成不适或危害 。
今年年初，张二泉(本文作者之一)在《PNAS》杂志上报道了一种基于光纤记录的方法，可以远距离实时检测活体实验动物的脑钟基因表达[5] 。该系统可以很好地监测动物的生物钟，但由于其具有将病毒引入报告基因、将光纤插入大脑等侵入性特征，无法用于检测人体的生物钟 。
理想情况下，人体实验应(a)采用非侵入性方法；和(b)尽可能减少取样的次数和时间，减轻受试者的痛苦，降低实验成本 。目前临床上检测人体生物钟的标准做法是监测人体褪黑激素浓度(DLMO)的变化，要求受试者在暗室中坐24小时，每30分钟取一次唾液样本，检测一个完整昼夜周期内褪黑激素的变化 。这种方法满足(a)的条件，但对(b)几乎完全不满意 。随着生物钟研究聚焦临床转化，如何解决这个问题变得越来越重要 。
今年以来，已有两个实验室在该方向独立取得突破:德国柏林Charité大学医学院Kramer实验室在《临床调查杂志》(6月28日在线)上发表研究论文[6]，美国西北大学Braun实验室在《PNAS杂志》(9月10日在线)上发表研究论文[7] 。这两项工作与第一篇文章的思路基本一致，即利用AI技术，通过对少量已知时间样本的研究，掌握十几个到几十个钟控基因的相对表达丰度，然后推广到检测人群中，这样真正的受试者只需取一两个时间点的血样，就可以基本确定其内部生物钟状态，时间相位精度可以达到1~2小时(图2) 。
这两项任务的关键是一套有效的AI算法 。该方案最初来自美国加州大学旧金山分校Hughey于2016年在《核酸研究》上发表的ZeitZeiger算法[8] 。Hey等人利用小鼠的时间序列采样数据开发了这种算法，包括12种小鼠组织，每种组织覆盖24个时间点的转录组数据 。ZeitZeiger算法最初的成功之处在于作者首次使用大量已发表的小鼠基因表达数据进行“机器学习” 。改进的算法可以“学习”少量的人类数据来做出正确的判断，所以在Kramer实验室的这篇文章中使用了它 。但是，博朗实验室的文章采用了自己的算法———time signature(同样，霍根西实验室的文章采用了独眼巨人算法) 。


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