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生科医学|国内2000万罕见病患者 等来了救命药

画龙画虎难画骨，基因编辑也在这句古语中探索出口 。利用工具，人类可以在实验室对基因进行编辑，但在复杂的体内环境，基因编辑仍难度重重 。对体内编辑基因而言，人类仍是初学者 。
初学者中有人“升学”了 。昨日，基因魔剪CRISPR终于突破了“人类的身体”这一防线，实现了体内基因编辑 。
Intellia Therapeutics公司是CRISPR技术的先驱之一、诺贝尔化学奖获Jennifer Doudna教授创办生物技术公司，该公司知名药企再生元（Regeneron）公司联合宣布，在研的CRISPR体内基因组编辑疗法（NTLA-2001）在I期临床试验中获得积极结果，CRISPR安全、成功地编辑了患者肝细胞内的DNA 。
这意味着，我们可以利用于注射药物类似的简单方式，成功实现对致病基因的编辑，以此治疗疾病，真正意义上对人体基因展开“精准打击”，这是名副其实的“里程碑事件”，更是罕见病患者的福音 。
【生科医学|国内2000万罕见病患者 等来了救命药】见证历史
这项研究的结果被发表在《新英格兰医学杂志》上 。数据包括了在1期临床试验中接受治疗的6名ATTR患者，其中3名接受剂量为0.1 mg/kg的NTLA-2001的治疗，另外3名接受剂量为0.3 mg/kg的NTLA-2001的治疗 。
在接受治疗第28天的检测显示，NTLA-2001能够剂量依赖性降低患者血清中的TTR水平 。0.1 mg/kg剂量组TTR平均下降52%，0.3 mg/kg剂量组TTR平均下降87% 。其中一名患者TTR水平下降96% 。
NTLA-2001具备一次性治愈转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）的潜力 。值得注意的是，目前治疗伴有多发性神经病（polyneuropathy）的ATTR患者的标准疗法通常将TTR水平降低80%，而且患者需要长期接受治疗，这让CRISPR在疗效和便利性上均具备优势 。
此外，截至接受治疗后第28天，NTLA-2001表现出良好的安全性，没有发现严重不良事件和肝脏问题 。所有不良事件均为轻度不良事件（1级） 。
Intellia公司首席科学官Laura Sepp-Lorenzino说：“这反映了我们在临床前所做的工作，我们挖掘了非常好的剂量依赖效应，在较高的剂量下，CRISPR工具几乎能达到每一个肝细胞 。”
“我们一直渴望太空飞行，虽然我们已经有了第一次太空行走和第一次登月，而现在我们要去火星了 。”加州大学伯克利分校的遗传工程师Fyodor Urnov表示，“Intellia公司解决了CRISPR领域的具体挑战，即将携带编码Cas9的mRNA脂质纳米粒子注射进人体内治疗疾病，这一事实本身就是一个里程碑 。”
NTLA-2001是Intellia公司管线中第一个体内基因组编辑疗法项目 。目前，该公司已经开始对第三个队列用药，也将采用更高的剂量，所有参与者都将接受长达两年的监测 。
到今年年底，公司预计将开始为另一种针对遗传性血管性水肿（一种遗传性肿胀疾病）的体内CRISPR药物招募患者 。但公司高管表示，他们希望这些举措只是一个开始 。“Sepp-Lorenzino说：“不仅打开了TTR的大门，也打开了其他肝脏表达蛋白的相关遗传病治愈的窗口 。”
基因雷达
NTLA-2001背后有哪些技术支撑？
具体而言，NTLA-2001主要利用CRISPR工具“纠正”患者体内病变基因“TTR”，一旦工具到达病变处，就会对基因进行切割，使其失去功能，并防止被破坏的蛋白质持续堆积 。
虽然这些步骤很简单看起来并不难，但要让CRISPR进入正确的细胞，无异于在黑暗的深海中前进的潜水艇，必须利用“雷达”为自己指路 。
因此，Intellia公司必须开发一种递送工具，可以将其CRISPR运送到正确的地方，递送决定着CRISPR的应用效率 。
这一工具就是脂质纳米颗粒（LNPs）—— 一种脂肪分子的包膜，包裹着携带CRISPR指令的RNA链，帮助它们到达目的地而不被人体的免疫系统降解或检测，我们可以把它想像成胶囊药物的外衣 。
但裸露的RNA带负电，这意味着它不能穿透细胞膜 。因此Intellia公司开发的LNPs配备了一种化学开关，使它们在中性pH值（如人体内部）中带有中性电荷，但当pH值上升到6的粗略水平时则带有正电荷 。
这对CRISPR中RNA运行的最后一公里有极大的促进作用 。这让机体允许LNP穿过肝脏内肝细胞膜，进而出现在细胞内部 。
整个过程中，基因编辑工具会被包裹在脂质纳米颗粒（LNPs）中，我们的人体会讲将起识别为胆固醇或这脂肪一类的物质，为了分解这些“脂肪”，人体内部逐渐编程酸性 。当pH值上升到足够高时，LNP的化学翻转开关，使分子带正电，并将RNA“弹射”到细胞的细胞质中 。


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