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临床试验|案例实战｜手把手教大家做“TITE-BOIN”设计

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临床试验|案例实战｜手把手教大家做“TITE-BOIN”设计
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临床试验|案例实战｜手把手教大家做“TITE-BOIN”设计
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前期给大家分享了关于“TITE-BOIN”设计的基本思路和理论框架 ， 但仅仅靠理论知识 ， 对非统计专业的临研人来说 ， 可能还是不能很好的理解这种设计 。 今天给大家分享一个用“TITE-BOIN”设计的实际临床案例 ， 供大家在了解理论知识的基础上 ， 更好的掌握该设计 。
· 实例·
在某项剂量探索I期临床试验中 ， 方案规定总共设定了5个剂量水平 ， 分别为dose1 ， dose2 ， dose3 ， dose4和dose5 ， 从dose1到dose5剂量单调递增 。 研究者和医学等专业人员根据该方案中相关研究药物及适应症可获得的信息 ， 设定目标毒性概率为20% ， 剂量限制毒性DLT的评估时间窗为90天 ， 总的样本大小设定为30例 ， 队列大小为3例 。 为了后续计算简单 ， 同时假定受试者的入组速度为15天入组1例 ， 当然在现实的临床试验中 ， 我们无法去假定受试者的入组速度 ， 因为受到各种因素的影响 ， 我们在试验中不能确保受试者什么时候入组 ， 只需按照实际入组情况即可 。
首先 ， 我们根据方案中已有的目标毒性概率数据 ， 生成“TITE-BOIN”设计需要用到的剂量增减决定表格 ， 如下图1所示 。 该表格中的内容 ， 我们可以借助袁鹰教授团队提供的“TITE-BOIN”设计桌面版软件Version 1.0.8 ， 软件打开界面如下图2所示：
1）我们在对应的“Doses”标签下填写剂量水平的个数5 ， 以及起始剂量1；
2）接着在“Target Probability”标签下填写目标毒性概率0.2；
3）接着在“Sample Size”标签下填写方案规定的最大样本量30例 ， 队列大小3 ， 以及规定每个剂量水平入组的最大受试者例数15 ， 这里一般情况下按照默认值不需要修改 ， 如果我们在试验中规定了每个剂量水平下入组的最大样本量 ， 则这里需要根据实际情况进行修改 ， 最大值不能超过总的样本量；
4）接着在“Accrual”标签下填写DLT评估的时间窗 ， 软件中提供了2种表示形式 ， 一种以天为单位 ， 一种以月为单位 ， 同时填写受试者入组的速度 。 值的注意的是 ， 这里DLT评估窗和受试者的入组速度不影响“TITE-BOIN”设计剂量增减决定表格的内容 ， 只要目标毒性概率不变 ， 下方图1中呈现的内容就是唯一固定的 。
5）软件中其他需要勾选内容 ， 可以默认 ， 也可以根据实际情况进行调整 ， 这里不在赘述 ， 感兴趣的朋友可以自行学习 。
6）最后点击软件最下方的“Show Escalation/De-escalation”按钮 ， 即可生成下图1所示的剂量增减决定表格 。
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图1“TITE-BOIN”设计剂量增减决定表（目标毒性概率为20%）
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图2“TITE-BOIN”设计软件1.0.8版界面图
其次 ， 图3显示了该试验所有受试者的入组情况 ， 包括每个剂量水平受试者的入组时间 ， 以及各受试者是否出现DLT和DLT出现的时间 。
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图3受试者入组情况图
从图3中我们可以看到 ， 试验从第一个剂量水平dose1开始 ， 在第15天先入组第一个受试者 ， 在第30天和第45天分别入组第二个和第三个受试者 。 到第60天需要入组第四个受试者时 ， 需要判断第四个受试者入组的剂量水平 ， 此时前三个受试者均未达到DLT评估窗 ， 无法评价其DLT的发生情况（因为方案中规定DLT的评估窗为90天 ， 则前三个受试者需要分别在第105天 ， 第120天和第135天才能对其DLT进行评价） ， 根据图1表格中的判断规则 ， 当前剂量水平上的三个受试者中 ， DLT的受试者数量为0 ， 且未达到DLT评估窗的受试者数量为3≥2 ， 则第四例受试者暂停入组（Suspend accrual） ， 需要等到有足够的信息可以判断其入组的剂量水平时再入组 。
等到第120天 ， 前两例受试者均完了DLT的评估 ， 且均未出现DLT ， 只有第三例受试者还未完成DLT评估 ， 但此时可以根据图1中的判断规则决定第四例受试者剂量递增到上一个剂量水平dose2上 。 对于BOIN设计 ， 或者其他未考虑DLT评估时间窗的设计 ， 我们需要等到第135天 ， 前三例受试者均完成了DLT的评估后 ， 方可决定第四例受试者入组的剂量水平 。 相比之下 ， “TITE-BOIN”设计在第四例受试者入组时就已经节省了15天（135天-120天）的试验时间 。
到第165天 ， 第七例受试者需要入组时 ， 我们可以从图3中看到 ， 在dose2上入组的三例受试者中 ， 第四例受试者在第150天已经出现了DLT ， 而第五和第六例受试者仅仅分别完成了1/3（（165-135）/90）和1/6 （（165-150）/90）DLT时间窗的评价 。 此时根据图1表格中的判断规则 ， 三例受试者中有一例受试者已经出现了DLT ， 且有两例受试者未达到DLT评估窗 ， 则在下一个剂量水平dose1上入组第七、第八和第九例受试者 。
到第210天 ， 第十例受试者需要入组时 ， 当前剂量水平dose1上已经入组了六例受试者 ， 根据图3 ， 其中第一、二、三例受试者均已完成DLT的评估且未出现DLT ， 而第七、八、九例受试者仅仅分别完了1/2（（210-165）/90）、1/3（（210-180）/90）和1/6（（210-195）/90）DLT时间窗的评价且未出现DLT 。 此时根据图1表格中的判断规则 ， 当前剂量水平上的六例受试者中 ， 出现DLT的受试者数量为0 ， 且未达到DLT评估窗的受试者数量为3 ， 则剂量增加到上一个剂量水平dose2入组第十、第十一和第十二例受试者 。
到第255天 ， 第十三例受试者需要入组时 ， 根据当前剂量水平dose2上已经入组受试者的DLT评估情况和判断规则 ， 第十三、十四和十五例受试者需要继续入组到当前剂量水平dose2上 。
到第300天 ， 第十六例受试者需要入组时 ， 当前剂量水平dose2上入组的九例受试者中 ， 有四例受试者完成了DLT评估 ， 且其中一例受试者出现了DLT ， 而其余五例受试者均未完成DLT评估 。 此时根据图1表格中的判断规则 ， 需要暂停入组第十六例受试者 ， 待有更多的DLT信息时再入组 。 到第315天时 ， 我们可以看到九例受试者中有五例受试者已经完成了DLT评估 ， 而第十二、第十三、第十四和第十五例受试者此刻分别观察了75天、60天、45天和30天 。 则该四例受试者的STFT=（75+60+45+30）/90=2.33大于图1表格中的2.15 ， 此时根据规则 ， 第十六、第十七和第十八例受试者需要入组到更高一个剂量水平dose3上 。
注意：细心的读者此时可能会有疑问 ， 为什么在前面入组受试者时 ， 不用计算STFT ， 而此时需要计算STFT呢？这个跟图1表格中的规则有关 ， 针对目标毒性概率为20%的临床试验 ， 我们只有在每个剂量水平入组的受试者例数≥9时 ， 才可能会需要计算STFT来协助决定下批受试者的入组剂量水平 。 当然在受试者例数未达到9例时 ， STFT是可以计算的 ， 但我们用不到 。 同时 ， 针对不同的目标毒性概率 ， 什么时候需要计算STFT可能会不尽相同 ， 大家不妨可以去尝试下 。
以此类推 ， 用同样的方法判断其他受试者的入组情况 ， 直到达到最大样本量30例 。 在整个试验结束 ， “TITE-BOIN”设计选择dose2作为MTD 。 此时dose2上总共入组了21例受试者 ， 有4例受试者出现了DLT ， 则DLT的发生率点估计为4/21≈19% ， 非常接近我们试验开始之前设定的目标毒性概率20% 。 同时 ， 整个试验总共用时为615天 ， 如果我们不用“TITE-BOIN”设计 ， 而是选择常规的待评价完DLT再入组其他受试者的设计（比如“BOIN”设计） ， 则整个试验总共用时为1200天 ， 相比之下 ， “TITE-BOIN”设计为该临床试验节省了585天 ， 差不多一半的时间 。 这也加速了基于该试验结果的后续其他试验的进程 ， 也为申办方提前申请批准赢得了更多的时间 。
至此 ， 整个“TITE-BOIN”设计的案例分享已经完成 。 但在分享该案例时 ， 发现“TITE-BOIN”设计和“BOIN”设计的一个问题：我们在入组第十六、第十七和第十八例受试者时 ， 根据“TITT-BOIN”设计是入组到dose3上；如果我们采用“BOIN”设计 ， 在目标毒性概率为20%时 ， “BOIN”设计的剂量增减规则表格见下图4 。 根据图4的判断规则 ， 此时dose2上已经入组了9例受试者 ， 且有2例受试者出现了DLT ， 则第十六、第十七和第十八例受试者需要维持在当前剂量水平dose2上进行试验 ， 而不是递增到dose3 。 我们看到两种设计出现了不同的结果 ， 那我们在实际临床试验中 ， 如果出现上述情况时该如何选择呢？是选择基于完整的DLT评估数据做决策的“BOIN”设计呢？还是选择“TITE-BOIN”设计呢？或者说是否可以对“TITE-BOIN”设计进行优化呢？这些问题可能需要大家在使用时思考 。
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图4“BOIN”设计剂量增减决定表（目标毒性概率为20%）
参考文献
文献1：Yuan Y., Lin R., Li D., Nie L. and Warren K.E. (2018) Time-to-event Bayesian Optimal Interval Design to Accelerate Phase I Trials , Clinical Cancer Research, 24, 4921-4930.
【临床试验|案例实战｜手把手教大家做“TITE-BOIN”设计】文献2：Yuan Y , Hess K R , Hilsenbeck S G , et al. Bayesian Optimal Interval Design: A Simple and Well-Performing Design for Phase I Oncology Trials[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(17):4291.


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