他字通古。楚国上蔡人，政治家、文学家和书法家，是法家代表人物。
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早年为郡小吏，他觉得一辈子都不会有出头之日，在做小吏期间发生一件事让他非常感慨：有一次在茅房看到一只在吃粪土的老鼠，一看到人和狗就跑了；后来经过粮仓看见一只在吃大米的老鼠，看见人都没有任何恐惧之意，所以他发出：“人之贤不肖，譬如鼠矣，在所自处耳!”的感慨，也就是说人要做老鼠也要做一只在粮仓里偷吃的老鼠。这时立志要做个能够辅佐君王的他，辞去了小吏的工作，开启了半生精彩的生活，这个人就是中国第一任丞相李斯。
为了未来能够辉煌腾达，他辞去小吏工作后到齐国求学，拜荀子为师。荀子当时作为儒学大师，是借着孔子的名号讲学的，他不像墨子那般墨守成规，他的教学非常有趣，讲的是当时的时事政治，分析当下的局势，主要是分享如何辅佐君王治理天下的，荀子的思想非常接近法家的思想，教授的是如何依法治国，也就是当时的帝王之书。
学成后，李斯一直为去哪个国家效力纠结。经过一番分析；楚王碌碌无为，其他国家也开始走下坡路了，于是他决定去秦国。
临行前，荀子问李斯为什么要去秦国，李斯回答道：干事业都有一个时机问题，现在各国都在争雄，这正是立功成名的好机会。秦国雄心勃勃，想奋力一统天下，到那里可以大干一场。人生在世，卑贱是最大的耻辱，穷困是莫大的悲哀。一个人总处于卑贱穷困的地位，那是会令人讥笑的。不爱名利，无所作为，并不是读书人的想法。所以，我要到秦国去。”李斯告别了老师，到秦国去实现自己的愿望了。
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李斯到达秦国后，很快就得到了吕不韦的器重，做了秦国的小官并且有接近秦王的机会。一次，他对秦王说：凡是干成事业的人，都必须要抓住时机。过去秦穆公时虽然很强，但未能完成统一大业，原因是时机还不成熟。自秦孝公以来，周天子力量衰落下来，各诸侯国之间连年战争，秦国才乘机强大起来。现在秦国力量强大，大王贤德，消灭六国如同扫除灶上的灰尘那样容易，现在是完成帝业，统一天下的最好时机，千万不能错过。李斯的见解是正确的，得到了秦王的赏识，因而被提拔为长吏。李斯劝秦王派人持金玉去各国收买、贿赂，离间六国的君臣，果然也收到了效果，他又被封为客卿。
因为秦国的不断强大，各国派刺客刺杀秦王，有人建议秦王将所有国外的客卿都逐出秦国，李斯也在被逐出的行列，这时李斯想如果被逐出秦王之前的努力就白费了，而且秦王这个时候已经开始实施自己远交近攻的计划。所以冒死上书《谏逐客书》,秦王明辨是非，果断地采纳了李斯的建议，立即取消了逐客令，李斯仍然受到重用，被封为廷尉。
经过秦王、李斯及王翦等大臣的不断努力，秦王二十六年，统一天下自称秦始皇。李斯封为丞相，人称天下第一丞相。
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统一天下后，很多人都让秦王效仿大周，分封各王，只有李斯持不同意见。所以这个时候就出现了焚书坑儒的事件，只留下下医药、卜筮、种树之书。
始皇三十七年，秦始皇第四次巡游，在沙丘暴毙。
当时秦长子扶书，比较欣赏蒙恬。赵高就问李斯，你和蒙恬相比如何，李斯说不如，赵高就问李斯如果扶书登基，肯定是蒙恬做丞相，没你什么事了，李斯原本非常纠结，听到这段话后，决定于赵高合谋。
于是李斯及赵高、胡亥合谋串改遗诏，立胡亥为秦二世。
就因为做错了这件事，李斯后期被赵高陷害，腰斩并诛灭三族。
秦始皇在位时李斯制定了严苛的法律，万万没有想到，自己制定的法律有一天会在自己身上施行，第一丞相李斯的死，也标志着秦始皇时代的落幕。
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