肝病|3D肝脏类器官 给肝病诊疗和医药科研带来无限遐想
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肝脏类器官
如果 ， 3D打印的肝脏类器官可以批量生产并在体外大量存活 ， 白蛋白、凝血因子等昂贵的生物制剂就可以让它们去制造了 。
如果 ， 3D打印能够快速、完美复制肿瘤组织 ， 药敏试验必然事半功倍 ， 肿瘤精准治疗可能就不远了 。
【肝病|3D肝脏类器官 给肝病诊疗和医药科研带来无限遐想】这些设想都是由中国医学科学院北京协和医院肝胆外科毛一雷团队最新成果引发的 。
急性肝功能衰竭是由于各种因素引起的肝细胞大面积坏死或严重肝脏损伤 ， 死亡率超过80% 。肝移植是终末期肝病或急性肝衰竭病人唯一有效的治疗手段 ， 但是由于供体缺乏、免疫排斥等因素限制了临床上的应用 。因此寻找新的肝衰竭治疗方式 ， 对于潜在的终末期肝病患者有着重要的意义 。这是毛一雷教授和他的团队迈入3D打印的世界 ， 制作肝脏类器官和肝癌活体模型的初衷 。
令人期盼的肝脏类器官
肝细胞在体内有几乎无限的再生能力 ， 当切除2/3健康的肝脏时 ， 肝内剩余肝细胞会进行快速增殖 ， 很快可以完全恢复至正常肝脏的体积和功能 。如果在体外肝细胞依然具有这些特性 ， 那么不仅有望解决肝移植的供体短缺问题 ， 还会让肝病机制研究和药物研究发生翻天覆地的变化 。
但现实情况是 ， 肝细胞一旦从身体中取出 ， 仅能存活2~3天 ， 而且其特有的复制功能也迅速消失 。尽管人们通过加入各种生长因子延长了肝细胞的存活时间 ， 但功能依然难以保持 。随着细胞生物学领域的快速发展 ， 近期有研究发现 ， 三维培养体系能明显促进体外肝细胞的成熟功能 ， 这提示三维培养环境提供给细胞的空间位置、压力信号和基质的黏附信息等 ， 对肝细胞存活和发挥功能有重要作用 。
受此启发 ， 毛一雷团队尝试用肝细胞作为“生物墨水” ， 借助3D生物打印技术制造肝脏类器官 。毛一雷教授介绍 ， 近年来3D生物打印技术在组织工程学中精确构建支架、细胞、组织以及器官方面展现出很大的潜力 。国内外有不少团队都在尝试3D肝组织模型的构建 ， 为的是应用在早期的药物研究以及疾病模型中 ， 他们也是想要实现肝脏类器官构建的团队之一 。
类器官是指体外构建一个与体内结构和功能相似的组织体 ， 由于可以产生与器官类似的生理作用、药物反应、疾病过程 。因此 ， 它被认为是疾病动物模型与人体器官结构和功能研究的桥梁 。
肝脏类器官活得很精彩
尽管3D打印技术早已成熟 ， 但肝脏生物3D打印却几乎没有经验可循 。毛一雷团队首先探索了用于打印肝脏类器官的细胞、“墨水”以及诱导分化的条件 。在实验中对比了原代肝细胞、胎肝细胞以及多种肝细胞系 。综合考虑对3D打印的耐受性和肝功能之后 ， 最终选择了一种人肝祖细胞进行3D生物打印 。生物墨水也是反复测试后才最终敲定了5％明胶和1％海藻酸盐用作生物墨水组合 。
一系列的难点逐个破解后 ， 团队利用3D生物打印技术 ， 在明确细胞空间构型的情况下 ， 进行干细胞定向分化研究 ， 这有别于传统细胞研究中的平面培养和立体培养 。
结果显示 ， 3D打印的肝脏类器官构成团簇 ， 并具有了积累肝糖原、转运吲哚绿和乙酰化的低密度脂蛋白的能力 。将这个肝脏类器官（他们自己命名的3DP-HO）移植到肝衰的小鼠体内后 ， 小鼠寿命延长了数倍以上 ， 体重减轻现象也显著下降 。并且由于移植的肝脏类器官具有足量的肝细胞 ， 所以移植后小鼠的血清肝功能指标显著改善 ， 且具有人类肝细胞特有的异哇胍代谢功能 。
更令人振奋的是 ， 小鼠肝脏在移植14天后自发构建出血管网络系统 ， 毛一雷教授说：“这提示3D打印肝脏类器官在移植后的体内不仅能够‘干活’ ， 还通过迅速搭建血管网络 ， 做好了‘长期驻扎’的准备 。相信随着技术的不断精进 ， 我们距离生物打印完整功能器官又更近一步 。今后 ， 若这一技术能够顺利转化用于临床 ， 有望为肝衰竭患者提供全新的治疗思路 。”这一研究成果已于2020年5月20日在线发表在GUT杂志上 。
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